Néocancérogénèse physique

Georges NOELCentre Paul Strauss

L’irradiation et le tempstemps 0

seconde

secondeseconde

minute

heure

jour

semaine

mois

annéedescendance

irradiation

ionisations - excitations

radicaux libres

réactions biochimiques

Lésions ADN

mort différée

réparations lésionnelles

Mutationscancérisation Mutations

transmissibles

mort immédiate

Ad integrum

Conséquences biologiques des interactions

3

Effets stochastiques ou la tartine de Nutella

• Gravité indépendante de la dose– Tout ou rien

• La probabilité augmente avec la dose– Pas de dose seuil (ou très faible)

• Prédiction individuelle impossible– Peu fréquents– Non spécifique– (très) tardifs

Le dogme radiobiologique• L’induction d’effets retardés

(cancers, anomalies dans la descendance) est le produit de l’action directe des radiations sur l’ADN contenu dans le noyau de la cellule

• Effet aléatoire (dépôt de dose aléatoire)• Dose au-delà de laquelle il n’y a plus d’effet :

mort cellulaire• Dose en deçà de laquelle il n’y a pas d’effet :

dose seuil

Niveau de dose

Le niveau de dose est déterminant pour les effets biologiques:• ---> à très faible dose (1 mGy):

– pas de signalisation vers une réparation. Les quelques cellules irradiées sont éliminées (probablement) par apoptose.

• ----> à des doses plus élevées (>5mGy): – signalisation des dommages et activation des voies de réparation

pouvant être fidèles ou fautives. Une réparation fautive est mutagène et peut augmenter le risque de cancer.

• ----> à des doses beaucoup plus élevées (> 200mGy): – Compétition entre réparation et apoptose.

6

• Directive européenne 97/43/Euratom (JO des Communautés européennes n° L 180 du 9 juillet 1997)

« Les expositions des volumes cibles sont programmées cas par cas, en tenant compte du fait que les doses pour les volumes et tissus autres que ceux de la cible sont maintenues au niveau le plus faible possible et conformes aux fins radiothérapeutiques de l ’exposition »

• C’est ALARA pour les tissus sains

Cadre réglementaire• Directive européenne 97/43/Euratom (JO des Communautés européennes n° L 180 du 9 juillet 1997)

« Les expositions des volumes cibles sont programmées cas par cas, en tenant compte du fait que les doses pour les volumes et tissus autres que ceux de la cible sont maintenues au niveau le plus faible possible et conformes aux fins radiothérapeutiques de l ’exposition »

• C’est ALARA pour les tissus sains8

La dose• S’exprime en Gy: correspond à l’énergie

absorbée par unité de matière– Joule/ kilogramme J/kg– 1 J/Kg= 1 Gy (Gray = Louis Harold Gray))

• Depuis 1975 a remplacé le rad – 1 Gy = 100 cGy = 100 rad

• 10-20 Gy sur l’ensemble du corps = décès = 1000 J pour un adulte = énergie nécessaire à la digestion de ¼ de sucre

Dose équivalente• Prend en compte l’effet biologique des radiations

• WR = facteur de pondération• La dose équivalente H = Dose absorbée (D) *

coefficient Wr• S’exprime en Sievert (Sv) 1 Sv = 1000 mSv

Dose efficace• Prend en compte l’organe irradié (WT)

• E = D1WT1WR1 + D2WT2WR2 + D3WT3WR3 +…• Cumulative dans le temps• S’exprime en Sv

Débit de dose• Dose délivrée par unité de temps

• Radiothérapie : 1 Gy par minute• Hiroshima : 1 Gy par seconde

• S’exprime en Gy/mn, Gy/s, mSv/an

Importance relative des sources d’exposition

• Doses* annuelles délivrées, en moyenne, par les sources de notre environnement

– Naturelles: 2.4 mSv– Médicale: 1 mSv– Militaires: 0.02 mSv– Industrielles: 0.01 mSv– Nuage de Tchernobyl en France: 0.088 mSv(dose engagée sur 50 ans)

* Comité Scientifique des Nations Unies sur les Effets des Radiations Atomiques UNCEAR

Exposition : la loiAnnée Travailleurs Public

1934 600 mSv/an (0.2 Roentgen/j)

1938 500 mSv/an (1 Roentgen/sem)

1951 150 mSv/an (0.3 Roentgen/sem)

1959-1977 50 mSv/an 5 mSv/an

1990 20 mSv/an 1 mSv/an

Effets pathologiques des R.I.

Gravité

Augmenteavec la dose

___ Seuil (700 mSv)

RIEN

Précoces

Probabilités

Le risque de cancer augmente avec:- La dose- Le temps- L’âge à l’exposition- Gravité constante avec le temps passé- Seuil incertain (200 mSv)

Tardifs (à partir de 3 ans) Temps

DoseObligatoires Aléatoires

Le dogme radiobiologique• L’induction d’effets retardés

(cancers, anomalies dans la descendance) est le produit de l’action directe des radiations sur l’ADN contenu dans le noyau de la cellule

• Effet aléatoire (dépôt de dose aléatoire)• Dose au-delà de laquelle il n’y a plus d’effet :

mort cellulaire• Dose en deçà de laquelle il n’y a pas d’effet :

dose seuil

Effets aléatoires : cancers

50 ? 200 ? mSv

?

Excès de cancers

Dose

R = 5.10-2 Sv-1

Effet seuil : peu probable car une CSB est créée avec quelques eV

Effet seuil ?• La poursuite des études après 1985 • les cancers continuent à apparaître en

excès plus de 40 ans après l’hypothèse de la linéarité sans seuil

• Limite d’exposition : 200 mSv à 50 mSv

• Forte dose/temps cours = faible dose temps long ?

Le risque après exposition aux radiations ionisantes

• Basé les conséquences des bombes atomiques

• Il faut distinguer :–Les leucémies

–Les tumeurs solides

Les modèles par les organismes nationaux et internationaux

• RERF 88 – Fondation pour la Recherche des Effets sur

les Radiations (Hiroshima)• BEIR V (1990)

– Comité de l'Académie des Sciences des Etats-Unis sur les effets biologiques des rayonnements ionisants

• UNSCEAR 94– Comité Scientifique des Nations Unies sur

les Effets des Radiations Atomiques

RERF 88• Fondé sur le suivi de la mortalité des

survivants d'Hiroshima et de Nagasaki• Modèle de risque absolu et un modèle

de risque relatif pour les différents types de cancers radio-induits

• différencie – les hommes et les femmes – l'âge à l'exposition.

• Ces modèles sont dérivés des données de mortalité sur la période 1950 - 1985

Résultats de la surveillance (1994)

• 86 000 personnes surveillées– De 1950-1985

• 156 leucémies attendues / 231 observées (+ 75 cas)– Tumeurs solides

• Œsophage, estomac, colon, poumons, seins, myélome– Augmentation nette du risque– Délai plus long que pour la leucémie

• Vessie, utérus, ovaires, CNS– Risque probable

• Rectum, foie, prostates– Aucun excès de risque

– De 1950 à 1985• 6581 cas attendus / 6887 observés (+ 306 cas)

– Pas de risque en decà de 200-500 mSv

1997 : Pearce et al, Cancer Res

• 50 ans après l’irradiation :– Encore de nouveaux cancers – Très faible pour les leucémies

• Diminution du risque avec le temps pour la cohorte irradiée avant l’âge de 10 ans

• Effet non linéaire de la dose pour les leucémies

• Risques pour des doses effectives de l’ordre de 50 mSv

26/04/1986

28/04/1986

30/04/1986

02/05/1986

05/05/1986

03/05/1986

Tchernobyl

Estimation du risque de décès par cancer

• Personnes vivantes dans la surface ayant reçu plus de 555 kBq/m2 de

137CS : 270 000 dose reçue moyenne > 50 mSv

• Personnes vivantes dans la surface ayant reçu plus de 37 kBq/m2 de

137CS : 5 200 000 dose reçue moyenne > 10 mSv

• dose cumulée sur 20 ans (radioactivité naturelle 1 mSv/an

Risque de cancers de la thyroïde après Tchernobyl

• Risque 1970 et 2001 :– de 0.4/100 000 à 3.5/100 000 – garçons (+775%)

• +1020% haute exposition• + 571% basse exposition

– de 0.8/100 000 à 16.2/100 000

– filles (+1925%) • +3286% haute exposition• +250% basse exposition

Le risque de cancer en radiologie

• Irradiation pour radiologie = 14% de l’exposition totale dans le monde (naturelle et artificielle)

• Risque difficile à évaluer car très faible• Population de référence (Nagasaki et

Hiroshima)• 1981 : Doll et Peto estime que 0,5%

des cancers aux EU sont attribuables au RX pour le diagnostic

Thorostrast

• Suivi pendant plus de 25 ans• 4000 patients• 50 ans après les injections

• Cancers du foie : risque cumulatif de 55 %

• Risque cumulé jusqu’à 75 ans• 15 pays• Cancers de l’œsophage, estomac,

colon, foie, poumon, vessie, thyroïde• Modèle linéaire de risque relatif• Prise en compte du type d’examen• Modèle basé sur la population

survivante des bombe atomique (modèle BEIR et RERF)

• Estimation +++

Risque attribuable par les Rx par organe (UK)

% Risque attribuable = risque cumulé x 100 / population à risque

Risque induit par la

radiologieRisque de cancers attribuables en fonction du # d’examen diagnostique

Relation entre la fréquence des examens le risque de cancerDose cumulative

Critiques de l’étude• Postulats:

– Pas de dose seuil– La population qui bénéficie des radiographies a le

même taux de mortalité que la population générale

– La dose d’irradiation persiste indéfiniment

• Questions sans réponse:– Rôle de l’âge à l’examen?– Rôle de l’organe ?– Modèle de risque = pour tout organe ? Pour tout

type de tumeur ? Extension de ces résultats aux autres cancers ? (qui ne sont pas consignés dans les bases du BEIR ou du RERF)

• Cahan WG, Woodart HQ, Highinbotham NL, Stewart FW, Coley BL. Sarcoma arising in irradiated bone. Report of eleven cases. Cancer 1948;1: 3-29

Définition du cancer radio-induit

• Apparition après un délai minimum de 5 ans après la fin de l’irradiation

• Développement dans le site d’irradiation

• Anatomo-pathologie différente du cancer initialement traité

• Risque disparait à 10-15 ans pour les leucémie, il persiste pour les tumeurs solides, au delà de 25 ans

Résultat final de la réparation de l’ADN

36

Résultats de la réparation de l’ADN

réparation complète

aberrations chromosomiques

mutations et délétions avec un faible risque de transformation cancéreuse

Régulation de la mort cellulaire

Définition radiobiologique de la mort cellulaire: perte de la capacité proliférative

Mécanismes arrêt en G1 Mitonécrose (+

inflammation) Apoptose (sans inflam.)

Manifestations tissulaires et organiques de la mort cellulaire: effets tissulaires

Mutagénèse et carcinogénèse radio-induite

• Caractéristiques des mutations radio-induites– Pertes de matériel génétique– Phénomène récessif– Nécessité d’un deuxième événement– Effet sur les freins de la prolifération

cellulaire, les « anti-oncogènes »– Conséquences très tardives

• Le caryotype des tumeurs radio-induites pourrait être spécifique

• Rareté des cancers radio-induits 37

La transformation cellulaire ne peut se faire qu’à faible dose

• La probabilité maximale se situe vers 7 Gy

• On l’observe classiquement en bordure de volume irradié

• Il s’agit plus volontiers de sarcomes que de carcinome 38

Réparation des lésions de l’ADN

Reconnaissance des dommagesSignalisation

(ATM/ATR/PARP-1/p53/BRCA1/BRCA2…)Réparation des

mésappariements(MMR)

Excision de Bases(BER)

Excision de Nucléotides

(NER)

Recombinaison homologue

(RH)

Recombinaison non homologue

(NHEJ)

hMLH1hMSH2

hOGG1hNTHHAP1PolbXRCC1Lig3

XPA, B, C, DXPE, F, GCSACSB

hRAD50/MRE11/NBS1hRAD51hRAD52hRAD54XRCC2XRCC3

XRCC5 (Ku86)XRCC6 (Ku70)XRCC7 (DNA-PK)

XRCC1Lig4

Synthèse translésionnelle

hREV2hRAD30

Réparation des cassures double brin

• Recombinaison homologue– hRAD50/MRE11/Nbs– hRAD51/ BRCA1,

BRCA2, hRAD52, hRAD54

– XRCC2, XRCC3– Nécessité d’une

séquence homologue– Phases S et G2

• Mécanisme fidèle

• Suture non-homologue– Ku70/Ku80/DNA-

PKcs , ARTEMIS– (hRAD50/MRE11/Nbs),

FEN-1– XRCC4, LIG4– Phase G1

• Mécanisme infidèle

La suture non homologue

Situation hétérogène• Quelques situations spectaculaires,

représentant moins de 10% des patients (enfants, Hodgkin…), ne doivent pas cacher…

• Une immense majorité silencieuse de plus de 90% d’adultes semi-âgés …

42

Parmi la vaste majorité des patients adultes « semi-âgés »

• La succession de cancers pelviens• Prostate puis rectum• Endomètre ou col puis rectum

• Les irradiations pour des pathologies à très haut taux de guérisons

• Maladie de Hodgkin puis cancer bronchique ou du sein

• Séminome testiculaire puis cancer digestif• Irradiation mammaire interne des cancers du

sein puis cancer bronchique

• Notions possibles de sites (rectum, bronches) et de co-carcinogènes (tabac, chimiothérapies)

43

Dosimétrie clinique• Le risque se situe essentiellement dans les

volumes recevant une dose « moyenne » entre 10 et 40 à 80 Gy (dose prescrite)

• Le risque semble très faible pour les tissus ayant reçu moins de 10 Gy au total

• Attention: c’est TOUJOURS une irradiation fractionnée à faible dose par fraction (moins de 1 Gy)

• L’équivalence de ce seuil avec une dose unique se situe entre 4 et 7 Gy

• Ce « risque faible », c’est quelque chose de nettement inférieur à 1% chez « l’adulte semi-âgé » 44

Risque relatif de second cancer après irradiation

Type de tumeur Risque relatif commentairesBroncho-pulmonaire 1.9 – 7.7 Risque 10 x si 9 Gy reçu par rapport

à 1 GyCancer du sein 1.4 – 4.1 Si > 30 ans RR = 4.4

Si 20-29 ans : RR = 17Si < 20 ans: RR = 38

Thyroïde 2.4 – 68 Enfant RR = 67Cancers digestifs 1.2 – 10 Linites plastiques ++++ 66% des

cas vs 5-10% dans la population générale

Tumeurs osseuses 4.5 – 106

Perte de vie à 20 ans due aux cancers secondaires : 7%

La radiothérapie des lésions bénignes

• Spondylarthrite ankylosante– 2 à 6 Gy– Ensemble du rachis– Cohorte 14 000 patients : risque leucémie

x 5

• Arthrose ou Spondylarthrite ankylosante– Étude danoise 20024 patients– Risque de leucémie et myélome dès > 0.5

Gy

L’irradiation pour teigne• De 1948 à 1960• Près de 10,834 enfants• Comparaison avec «contrôles» et frères et

sœurs non irradiés (10 834 + 5392)• Dose moyenne au cerveau : 1.5 Gy• Tout cancer

– RR : 6.9 [4.1-11.6]• Tumeurs cérébrales

– RR: 8.4 [4.8-14-8]

• Relation dose/tumeur : RR 20 si la dose 2-3 Gy

Les cancers induits par la radiothérapie

• Survie suffisamment longue

• Tumeur guérissable

• Tumeur guérie grâce à la radiothérapie ?

• Prix à payer ?• Quelle information ?• Quelle surveillance ?

Attention dans les études: tumeur ≠ cancer

Maladie de Hodgkin

• Risque leucémogène (lignée myéloïde)– Chimiothérapie : 10% à 10 ans– Radiothérapie de 0.2 à 3.4% à 15 ans selon

volume• Lymphome malin non hodgkinien

– Relation non démontré• Tumeurs solides

– Taux cumulé de 10-15% à 15 ans

Maladie de Hodgkin• Cancers broncho-pulmonaires

– RR : 1.7 – 7.7– Risque lié à la dose: 10 x si dose > 9 Gy / 1 Gy

• Cancers du sein– RR : 1.4 à 4.4– Rôle de l’âge à l’irradiation

• RR = 4.4 si âge > 30 ans• RR = 17 si âge 20-29 ans• RR = 38 si âge < 20 ans• RR = 75 si âge < 16 ans

• Cancers de la thyroïde– RR : 2.4 à 68– Rôle de l’âge à l’irradiation et de la dose

51

• 920 enfants traités pour LH– 102 cas de cancer

• Risque relatif 14 [11-17]– Fille : 20 [15-15]– Garçon : 8 [6-12]

• Fille: cancer du sein +++• Risque plus important

pour les doses les plus élevées

• Risque augmenté avec le suivi

52

• Implication sur la survie à 20 ans– Pas de 2nd cancer : 80%– Cancer solide : 72%– Hématologique : 13%

• Risque relatif : 37 [24-53]– 9 à 36 ans après RT– Risque identique de faire un

cancer bilatéral• Augmentation avec la dose : mais

suivi plus important +++• Augmentation avec le faible stade

de la maladie• Augmentation avec le jeune âge à

l’irradiation• Diminution avec l’irradiation

pelvienne (effet ménopause)• Survie non affectée par K du sein 53

• 33 cas de tumeurs de la thyroïde après irradiation:– Maladie de Hodgkin (18 cas)– Lymphome non-Hodgkinien (10 cas)– LLA, LMA (3 cas)– Neuroblastome, maladie de Wilms (2 cas)

• 13 tumeurs malignes (39%)

• Âge médian au diagnostic de la tumeur – 12 ans (3.7-18.3)

• Délai au diagnostic de la tumeur thyroïde– 13 ans (6.3-30.1)

• Sex ratio (F/H) : 23/10• Dose médiane à la glande thyroïde

– 24 Gy (10-42 Gy)– Dose plus faible pour les cancers 20 Gy vs

29.5 Gy

Intervalle bénin malin5-10 ans 3 4

59% 41%10-15 ans 10 515-20 ans 4 3

70% 30%> 20 ans 3 1

Dose bénin malin10-20 Gy 6 9

21-30 Gy 4 3

> 30 Gy 10 1

p = 0.03

• 14 054 survivant à 5 ans d’un cancer pédiatrique (tête, cou, thorax supérieur)

• 25 centres américains• 69 cas de cancer de la thyroïde (0.05%)

– Cancer 5 ans après le premier cancer– Comparé à 288 cas-témoins sans cancer

- Augmentation du risque jusqu’à 30 Gy- Augmentation du risque avec le jeune âge

Mutations radio-induites dans les cancers de la thyroïde

• Cancers de la thyroïde spontanés– 6 gènes impliqués: ras, gsp, ret, trk, p53, TSH-R

• Cancers radio-induits– Mutations décrites sur 2 gènes principaux: ras,

gsp– La mutation de p53 serait lié à l’agressivité

tumorale– Mutations de gènes plus fréquentes dans les

folliculaires que dans les papillaires– Irradiation serait un inducteur direct des

réarrangements du gène ret– Mutations uniquement de ret dans les carcinomes

papillaires

Réarrangement de RET dans les PTC radio-induits

Tendance :- plus de mutation si irradiation: tumeur bénigne et maligne

Mutations liés à l’irradiation

réarrangement

Post RT Spontané

CPT Adénome CPT Adénome

# de cas 19 20 20 19

RET/PTC1RET/PTC3

16 cas 84% 9 cas 45% 3 cas 16% 0

RET/PTC2 0 0 0 0

Bounacer Oncogene 1997; 15: 1263-1273

Implication des réarrangements de RET dans les CPT radio-

induits • Réarrangement de RET chez l’adulte• ELE1/RET(PTC3) et H4/RET (PTC1)

– Pas de prévalence différente en fonction de l’âge à l’exposition

– Inversion chromosomique paracentrique – Conséquence de la recombinaison non homologue

Réarrangement (p = 0.012)

PTC3 (ELE1/RET)

PTC1 (H4/RET)

Latence* ≤ 10 ans

66% 60% 22%

Latence* > 10 ans

46% 23% 65%

Risque métastatique

+++ -

Clin Cancer Res 2000; 6:1093-1103* Apparition du cancer

Expression de ret dans les PTC radio-induits

• Cohort de Chicago (irradiation externe pour tumeurs bénignes)

• Comparaison exposé vs non exposé

• Pas de différence / âge à l’exposition et dose reçue (médiane 7.2 Gy)

p = 0.003

Exposé Non exposé

Métastase gg 67% 32%

plurifocale 77% 53%

J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:3941-3946

Effet Bystander• L’effet dit " bystander " (de l’anglais :

to bystand et que l’on pourrait traduire par " effet de proximité ")

• des signaux de dommages sont transmis des cellules irradiées aux cellules non-irradiées d'une population cellulaire, conduisant à la survenue d'effets biologiques dans ces cellules.

Effet Bystander• 2 mécanismes basiques de transmission des

données – Le contact direct de cellules à cellules via les gaps

intercellulaires (Gap intercellular Communication) (GIC)• Rôle de la connexine 43 ?

– Facteurs solubles sécrétés par la cellule irradiée dans le milieu environnant

• Conséquences– Mutation– Dommages chromosomiques– Transformations– Mort cellulaire

Instabilité génomique• Augmentation des mutations dans les générations cellulaires issues

de cellules irradiées: pour les 5 tumeurs une perte d’hétérozygotie de Ku80/Ku70/XRCC4/lig4/artemis sur un allèle de 2 à 3 gènes a été observé dans chaque tumeur sauf une ou tous les gènes avaient une perte d’hétérozygotie

Perte d’hétérozygotieSarcome radio-induit

Lefebvre SH J Radiat Res 2005

Niveau de protéine NHEJ dans les tumeur radio-induites

Des données complexes• Inductibilité

– Irradier les cellules à des doses de l’ordre de 10 mGy aboutit, pour des doses de 1Gy, à une augmentation de la résistance des cellules pré-irradiées

• Non spécificité– La même pré-irradiation peut

entraîner des résistances à d’autres toxiques (H2O2)

• Hypersensibilité au faible dose

La susceptibilité génétique• Rétinoblastome

– Perte du 2ème allèle après irradiation• Li-Fraumeni

– Anomalie d’un gène suppresseur localisé sur le chromosome 17 codant pour la protéine p53

• Ataxie-télangiectasie • AT impliqué dans la réparation de l‘ADN des

lésions minimes provoquées par les radiations

Signature génétique• Exceptionnelle ou difficile à détecter

• RET et thyroïde• P53 et sarcomes

– Mutation ponctuelles vs délétions larges

• Larges délétions +++

Rôle du dépôt de dose

• Rôle de l’homogénéité de la dose– Toutes les cellules ne

sont pas cancérisables

• Même notion pour l’hypofractionnement

• Induction de lésion avec l’ du débit de dose

Réponse des nouvelles techniques

• IMRT– Rôle des faibles doses

• Protons– Exclusif ou associé au photons ?

• Ions ….– Rôle de la fragmentation en fin de pic de Bragg ?

• Certes… – Irradiation le plus tardivement possible– mais

• diminution des doses ?• Diminution des volumes

Réduction des cancers radio-induits chez l’enfant

(Rhabdomyosarcome)

Miralbell R - IJROBP - 2002; 54:824-829

Photons Photons MI

Spot–scanned protons Protons MI

3 faisceaux 9 faisceaux

2 faisceaux 9 faisceaux

Taux de réduction des cancers radio-induits

(rhabdomyosarcome)

Miralbell R - IJROBP - 2002; 54:824-829

Réduction des cancers radio-induits chez l’enfant (médulloblastome)

Miralbell R - IJROBP - 2002; 54:824-829

Photons Photons MI Protons MI1 faisceau 9 faisceaux1 faisceau

Taux de réduction des cancers radio-induits (médulloblastome)

Miralbell R - IJROBP - 2002; 54:824-829

Conclusions• Le cancer radio-induit est une réalité

• Le risque est probablement < 1%

• L’impact psychologique est majeur

• Cependant, le premier objectif d’un traitement est la guérison et il n’y a pas de cancer induit s’il n’y a pas de guérison

• Quid de la « prédisposition » au cancer radio-induit d’un enfant qui a un cancer?

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