L’adaptation à la haute altitude

De crise en crise …jusqu’au Nirvana !

Jean-Paul Richalet, Université Paris 13

La problématique: s’adapter

Survivre, vivre, se reproduire dans une environnement qui change:

- environnement naturel

vs

-environnement extrême

Titan

Floride

Vézelay

Everest

Paris

Environnement naturel = Espace habituel

Les modifications locales du milieu entraînent

des réactions physiologiques/comportementales.

Ces réactions passent inaperçues

et sont considérées comme NATURELLES

L’homéostasie est facilement conservée

Environnement extrême, hostile = Espace inhabituel

En réponse aux sollicitations du milieu, l'organisme

développe des mécanismes d' ADAPTATION pour :

- conserver une activité quasi-normale

- conserver une autonomie satisfaisante

- au minimum, survivre

Le maintien de l’homéostasie nécessite des mécanismes de régulation très efficaces

Environnement extrême = Espace inhabituel*

* létal

* adaptation possible- niveau CULTUREL

- niveau PHYSIOLOGIQUE

- niveau GÉNÉTIQUE

* Notion variable selon les espèces (voir extrèmophiles)

ESPACE HABITUEL

ESPACE LETAL

(survie ?)

Adaptation à un environnement inhabituel :

NIVEAU CULTUREL

ADAPTATION TECHNOLOGIQUE :

Pas de tentative pour adapter l'organisme humainà l'environnement

L'objectif est de SOUSTRAIRE l'homme aux effetsde l'environnement, grâce à un environnement TAMPON

Exemples pour l’altitude

• Ascension avec bouteille d’oxygène

• Oxygénation des dortoirs dans les mines chiliennes en haute altitude

Collahuasi

Adaptation à un environnement inhabituel :

NIVEAU CULTUREL, TECHNOLOGIQUE

ENVIRONNEMENT DE SUBSTITUTION

HABIT

HABITACLE

HABITAT

Coût croissant

HABIT

HABITACLE

HABITAT

Adaptation à un environnement inhabituel :

NIVEAU PHYSIOLOGIQUE

MISE EN JEU DE MÉCANISMES D' ACCLIMATATION

Objectif : recréer au niveau cellulaire un environnement similaire à

l'environnement habituel

Caractéristiques : les mécanismes mis en jeu disparaissent quand l'individu est soustrait à l'environnement hostile

L’environnement de haute altitude

Le Mont Blanc 4807 m

Everest face nord

Arête terminale de l’Everest

8848 m

Trekking Tour des Annapurnas 5416 m

Populations vivant en haute altitude - Himalaya Karakoram 3500 - 5000 m

DEFINITION BIOLOGIQUE DE L'ALTITUDE

8848 m

Très haute altitude

5500 m

Haute altitude

2000 m

Moyenne altitude

Basse altitude

1000 m

vie impossible ?

vie permanenteimpossible

effets ressentisau repos

pas d'effet

effets sur la performancemaximale

effets sur la performancesous - maximale

PaO2 = 30 mmHg !

HYPOXIAHYPOXIAHYPOXIAHYPOXIA

Central PeripheralCentral Peripheral

AutonomousAutonomousnervous systemnervous system

VentilatoryVentilatorymusclesmuscles

CardiovascularCardiovascularsystemsystem

RespiratoryRespiratorysystemsystem

ErythropoietinErythropoietin

OO22 transport transport

capacity capacity

AlveolarAlveolarhypophasehypophase

RespiratoryRespiratorysystemsystem

mediatorsmediators

vasomotricityvasomotricityhemostasis hemostasis

cell proliferation cell proliferation cap. permeabilitycap. permeability

CardiovascularCardiovascularsystemsystem

vasomotricityvasomotricitypulmonary systemicpulmonary systemic

adrenal cortexadrenal cortex (18-OHase)(18-OHase)

kidneykidney(1-OHase)(1-OHase)

lunglung ( conv. enz.)( conv. enz.)

heart heart

aldosteronealdosteronevit-D3vit-D3angio IIangio IIANPANP

Water / Water / electrolyteselectrolytes

POPO44 / Ca/ Ca metabolismmetabolism

Aerobic metabolismAerobic metabolismAnaerobic metabolism Anaerobic metabolism

All cellsAll cellsDetection of hypoxia

O2 - sensorsinvolved in a regulation loop

concerning O2 transport

pseudo O2 - sensorsNOT involved in a regulation loop

concerning O2 transport

ChemoreceptorsChemoreceptors erythropoietinerythropoietinproducing cellsproducing cells

PneumocytesPneumocytesPIIPII

SmoothSmooth musclemuscle

cellscells

EndothelialEndothelialcellscells

Secreting cellsSecreting cellswith/without Owith/without O22

sensitive enzymesensitive enzyme

HIF 1, VEGF, NO, EPO, etc...

ConsommationConsommationd’oxygèned’oxygène

PAO2

PtO2=cte

Ventilation pulmonaire :Ventilation pulmonaire : CONVECTIONCONVECTION

Transfert alvéolo-capillaire en Transfert alvéolo-capillaire en oxygène : oxygène : DIFFUSIONDIFFUSION

Transport de l’oxygène par le Transport de l’oxygène par le sang : sang : CONVECTIONCONVECTION

Diffusion de l’oxygène vers Diffusion de l’oxygène vers les tissus : les tissus : DIFFUSIONDIFFUSION

Cœurgauche

Cœurdroit

cellule Production d ’énergie aérobie

Chemosensitivity to hypoxia: sensory transduction in the carotid body

O2

O2

O2

Bloodvessel

Ca2+

influx

Glomuscell

Nerve ending

to CNS

1

2

5

3

1. Oxygen detection2. Na and Ca action potential (Ca influx)3. Rise in cytosolic Ca4. Transmitter release5. Increase of firing in afferent fibers

From Lopez-Barneo et al., NIPS, 1993

2

4

Test à l’effort en hypoxie: FIO2=11,5%, puissance 30% VO2max

Fréquence cardiaque au repos et à l ’exercice en hypoxie aiguë et chronique:

désensibilisation des récepteurs adrénergiques

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Fréquence cardiaque (b/min)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Altitude (km)

maximal, aigu

maximal, chronique

repos, aigu

repos, chronique

-AR

GsGiGs Gi

Adenylatecyclase

AMPc

A1 M2

norepinephrine adenosine acetylcholine

-- +

+

-+

-+

IK Ach, AdoITl IF ICa

Myocytecell

membrane

cytosol

From: Lerman and Belardinelli, Circulation, 1991 and Favret and Richalet, 2007

Concentration d ’hémoglobine en fonction de l ’altitude et de la durée du séjour

2000 4000 6000

8 sem

4 sem2 sem

1 sem

SL

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24 Hémoglobine (g/100 ml)

Altitude (m)

4 sem

Evolution de la concentration sérique d ’EPO et du nb de globules rouges au cours d ’un séjour à

4350 m.

0 1 2 3 4 5 6 7

Globules rouges

EPO

Temps (jours)

10

500

mU/mL

Activation de divers gèneset de boucles réflexes =

Réaction contre l’hypoxie

Desensibilisation de récepteurs =Protection contre l’hyperactivation

HYPOXIE

Processus d’upregulation Processus de downregulation

« Etat d’activation » « Etat de résistance »

Adaptation à un environnement inhabituel :

NIVEAU GÉNÉTIQUE

LES MÉCANISMES D' ADAPTATION SONT INSCRITS

DANS LE PATRIMOINE GÉNÉTIQUE DE L' INDIVIDU.

ILS PERMETTENT UNE ACTIVITÉ NORMALE

POUR L' ESPÈCE CONSIDÉRÉE

ENVIRONNEMENT NATUREL = COÛT NUL

Evolution de la FIO2 atmosphérique

Berner, Robert A. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 10955-7

Quelques exemples de stratégies Quelques exemples de stratégies d’adaptationd’adaptation

à l ’hypoxie d ’altitude: à l ’hypoxie d ’altitude:

du lama de l’Altiplano... à du lama de l’Altiplano... à l ’oie cendrée de l ’oie cendrée de

l’Himalayal’Himalaya

Déplacements des camélidés

depuis leur origine

En marron : régions où l ’altitude est supérieure à 3000 mEn marron : régions où l ’altitude est supérieure à 3000 m

Lama, alpaca: forte affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène

Adaptation embryonnaireAdaptation embryonnaire

•Oiseaux:

–Modification de la perméabilité de la coquille d ’œuf:

»Baisse jusqu' à 2800m, pour préserver l ’eau»Augmente au delà de 2800m, pour préserver l ’oxygène

Le meilleur compromis possible face à deux contraintes vitales

Le yak ou yack (Le yak ou yack (Poephagus grunniensPoephagus grunniens))

• Pas d ’hypertension artérielle pulmonaire Caractère autosomique dominant

Animal croisement Pres. Art. Pulm. Rés. Pulm.

Vache 27 1,92

Yak 20 0,58

Dzo Vache x yak 21 0,79

Stol Dzomo x taureau 25 1,46

Gar Dzomo x yak 25 2,53Anand et al., Thorax, 1986

Le pika (Le pika (Ochona curzoniaeOchona curzoniae))

• Rongeur des hauts plateaux tibétains et du Qinghai (présent depuis 37 millions d ’années)

• Présente des caractéristiques adaptatives à la haute altitude: pas d’HTAP, pas de polyglobulie

Pap VD/VG+S Hb e/d mast. TGF

• Pika +5 mmHg 0,22 = 9 % - -

• Rat +19 mmHg 0,45 ++ 27 % ++ ++

Ge et al., Am J Physiol, 1998

L ’oie cendrée de l ’Himalaya (L ’oie cendrée de l ’Himalaya (Anser Anser indicusindicus))

• N ’augmente pas plus son débit cérébral en hypoxie qu’une espèce non adaptée (économie)

• Le contenu artériel en O2 est plus élevé:– Hb légèrement plus élevée– P50 plus basse (affinité standard augmentée)– Effet Bohr plus utilisé: pH plus alcalin

Faraci et al., Am J Physiol, 1984

Poules de basse et haute altitude Poules de basse et haute altitude au Pérouau Pérou

Poules de basse altitude Poules de haute altitude

en haute altitude en haute altitude

difficilefacile

difficile facile

élevée faible

basse haute (P50= 35-55) (P50=28-34)

Reproduction

Couvaison

Mortalité par MCM

Affinité Hb*

• * due à une différence de réponse de Hb à son régulateur allostérique, l ’inositol hexaphosphate’inositol hexaphosphate (IHP)

• La substitutionsubstitution d ’un acide-aminé d ’un acide-aminé sur la chaîne peut modifier la conformation spatiale d ’un site de fixation ou de régulation allostérique

F. León-Velarde et al., 1999

Au total, pour l’adaptation génétique à Au total, pour l’adaptation génétique à l’altitude…l’altitude…

•Les stratégies sont variées

•Les points d’ impact les plus importants sont:–l ’affinité de l ’hémoglobine: augmentée–La polyglobulie: absente–la vasoconstriction pulmonaire hypoxique: absente

•Le « dessein » est une économie d ’énergie

Coût de l'adaptation

Culturel HABIT

Génétique (=0)

HABITACLE

HABITAT

Physiologique AIGU

CHRONIQUE

Coûtcroissant

Adaptation à l'environnement

Deux types de stratégies :

1. Soustraire l'organisme en entier ou chaque cellule à l'environnement en interposant, par des processus technologiques ou physiologiques, un environnement tampon, de substitution.

2. "Accepter" l'environnement en développant, sous sa pression, ou utilisant des caractéristiques génétiques favorables à la vie dans cet environnement.

Crises vers le Nirvana ?

Des manifestations pathologiques

témoignent d’une acclimatation / adaptation

incomplète à l’environnement hypoxique

Pathologie aiguë de haute altitude

MAM

OPHA

OCHA

OLHA

Pathologie chronique de haute altitude

Mal chronique des montagnes(Maladie de Monge) :

Polyglobulie sévère… Ht = 85%Hypertension artérielle pulmonaire

Physiopathologie:

Perte d’acclimatation à l’hypoxie chroniqueHypoventilation nocturneDéfaut de contrôle de la ventilationHypoxémieHyperstimulation de l’érythropoïèse

Le passage d’un état donné d’adaptation à un autre

Culturel Physiologique Génétique

est “mimé” lors de crises successives : mal aigu et mal chronique des montagnes

La résolution de chaque crise traduit un niveau supérieur d’adaptation:

. le natif du NM acclimaté à l’altitude ne souffre plus de MAM

. l’espèce adaptée à la vie en altitude ne présente plus de polyglobulie

Coût de l'adaptation

Culturel HABIT

Génétique (=0)

HABITACLE

HABITAT

Physiologique AIGU

CHRONIQUE

Coûtcroissant

MAM

MCM

L’étude des “crises” ou phases transitoires

nous permet de mieux comprendre

les mécanismes d’adaptation• Contrôle de la ventilation:

– Son évolution dans le temps d’exposition: acclimatation– Sa variabilité individuelle intra-espèce (MAM, MCM)– Sa variabilité inter-espèces (lama, homme)

• La vasomoticité pulmonaire:– Sa variabilité individuelle intra-espèce (OPHA, HTAP chronique)

– Sa variabilité inter-espèces (rat, pika, yak)

L’étude des “crises” ou phases transitoires

nous permet de mieux comprendre

les mécanismes d’adaptation (suite)

• L’érythropoïèse:– Sa variabilité individuelle intra-espèce (MCM ou natif HA normal - Tibet/Altiplano, réponse individuelle de l’EPO)

– Sa variabilité inter-espèces (rat, souris, homme, lama, pika)

• Le transfert tissulaire de l’oxygène:– Modifications de la capillarisation musculaire, de la myoglobine, du métabolisme

• Les fonctions supérieures:– Tâches simples et tâches complexes: adaptation des stratégies cognitives ?

En route vers le Nirvana !