Post on 31-Oct-2014
description
����������� �� �� ��� �
��������
������ ���������
������ �������
����
������������
��������
�����
� ���������
������ ����
�� �
� ���������
������ ������
���������
������
������ ��
����� ��������
������������
���������
�����!��!!��!!!"
����
���������
��#� #����� � ����� �
$���% &� ��!��
������
��'
(�)*�%��� )+,���+��"
Ferroquine(J.Brocard, O. Domarle, P. Millet)
• Couplage d’une molécule de chloroquine à une molécule de ferrocène (fer organique)
• Récupération in vitro d’une activité importante sur des souches de P. falciparum chloroquinorésistantes
• La ferroquine n’est pas expulsée de la vacuole des parasites
• Tests chez la souris confirment l’efficacité
�������������������
��� !"�"��"��#"�$% & ����������
���� ���������� �'����������������
�����
�� �'� (��� ��) ��� %���������
*************************************************************
!+,�(����) -.�/�0-�12)) 3��.�0-�32 4��"#5
!+,�(���� ,-�0,2 ,��012 �4#56
67-�(���� ,3�0-2 ,3�032 �4#56
6�#,�(���#) 38��.�03,9��2 --�8�0:�12 4��"#5
��-�(����(5���� # 3,:�.�0-3�/2 -,�-�0-�/2 4��"#5
673(���# -88�0--2 ,9�032 �4#56
67,�(���# 3.��0:.2 ,9�0.2 �4#56
67��(���# 3:8�0/,2 -1�0�2 �4#56
)������;��'����< ������;��'�������������#�;��'�����������
))��4�.9�0�����=��2����5
�������������������
��� !"�"��"��#"�$% & ���������
��������
������������� ��� ������������
���������� �".9) �"/9)
�� ��� �� ���
*******************************************************
���������'����< ���������
�� ��� ��� 3�-1 3�/: -�1: -�1.
>���� -�.. ,�,9 ,�.: ,�1/
���������'����< ��������
�� ��� ��� 3�:� 3�1. 8�., -�:,
����� -�.3 -�81 :�:8 ,�81
)����(�?��(@� ��� ����@� ��4��"#5�$�-
Environnement CQ4 Juridique - Fonctionnel 1999
������ �� � � �
� � ��� � � � �� � � �� � � � � � � � �
� ���� � � �� �� � � �� � �
� � ��� � � �� � �
�� ���� � �� � �
� � � �� �!
� � �� " � � � � �� ��� �
� � � �� �������
�# � � � � �
�� �$ ��� � ��
USTLUSTLPr. BrocardPr. Brocard
PFMPFM
�! � � � � � � � �� �� � � ��
� � � �� �! % � �� � � � & ��
$ � � � �� � '� ((�� �
�� �� � � � � ) & �! � � � �� �
� � � � � � �� � � � � � � '! �� � � � �� ��� �
�� �
�� �
���������������
� ��� ������ ����
���� ��� ���� �
�� ��� � ��� �� �
�� � � � ��� � �
� � � ��� ��� ������ ��� � ��� ����� ��� ���
1
>��@������AB �&�&%��4�����
C ��� � ��������������� �������������������������������������������� ��������������
C !�������������� ��������������"� ��#�����$����� ����
C %�&� �������������'��������(�����)�* ����+�����
C , �������� ��-���� ��� �'��.������������� ����� �� ��
C /��������'�������������� ������0������ ����0���������� ���'���0��1�������"���������
�!!��%23�%
C !������'��������1����������� �������������������&�0�����������������+���
C �������������������������* �"������������������,1�� ���������������� ���������
C �� ������������������ �''���������������������� �������+����������� ���������* �4�������������15�
C 6����� ��0����'��� ������� ����'������������6���7��'�1�������!�*
C ��8�� �''�� ���&���'����
C �����0������"����������3!9�����'�����
�,�:;
C !��#�����.���<�������������������'���
C ������'.����=� �8����������#������ ��������� ���&������ �'���������+��������������� ��
C ,0��� ������������� �����+���������&� ���1�+�����'���1��.��)����������)� �������& �
C �����0������1�����+���4����0�����
C !���"�����'����
C !������������������������������������>�� ��+����%?4$ �
* 3,�
C &����� �������� ���������������������'��������������������1��
C �������� �� ������������������ ��������������������������������+���
C ������������/��1=� ������������
C �����0���������* �=� ����������� �''�� ��������� �'������������ �����������������������
C ���� �����������>��&���0��+�������������������������������5
C ,���������#������������������* �� �� ����� ��������'���2�=����'��)�!>����������)�@ ��$ABC��)�!���������������0�����
8
����!B4D�#&�"5& "��
"�&� 4B5"#"�
E * D'�������� ���&������ ��1���������������� ����������������+�������������������'����� ���'�+������������ �'���
E ����������������� �������+��'���� �� ���&
? ����� �������������������������0�0�������� ������� �'����0�������0�0���
$ 63��������76������ ���������=���� ���&�������D����#������������=
E ���'��=������0������E !����������������������/��1�
E !��������������'� ���1�+���=�� ���������������)������������������������� ������������0������������������
E !��������������'� � �����+���=������ ������������������������'��������0��������)�������0�������3� �)� �����+��������������'.��������������&����'����������������������'��������'�����
E ����>����'� ���1>4�%�&� ���1��=�����������������+��'������������� �'���)�������0�.'������&�����������������'.���������#������ ���������������������
/
>��@�����B+F"� 46��3///�032
? /�'������������� � ��������������� ������������������� �$4FF�E �G4FF��������������������������������H� ��-������'�������������������1��
$ I������������ ���&����������������� �'�������������'.��� �F4FF
A ,0��� �����&����� ��������� ����������������������'������������� �G4FF��������F4$��������������� ��-�����''���������'�����?������ ���,�������,���+��
H ������+������ ����������������"���(����������������� �F4FF�� ����� �� �
� /�'����������0��� ������������� �� ��������'����+����)� �F4FF �����+���� �������������������'� ����'�
39
>��@�����B+F"� 46��3///�0-2
:G"��� ��������������H�������������� �'������������ 91(//
�������0�������������������������56�GGG2G
1G&��������������������� �'������������I�� �� �� 91(//
������G
8G>���������������������H����G 3-(//
/G &���������� ��������'������������������'����44� 39(//
�H�������J���������������K������������G
39G ���������������� ����� ���I����5����< �� 0�GGG2 3-(//
33
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004O N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC
ETUDES LOTS "�- %>3 OP1
Synthèse des sels ditartrate (500mg)
CQ4 (+)/(-)/racémate /2g
ETUDES IN VITRO
Etude invitro sousches CQR+S sur les 3 R/+/-) - sels ditartrates
Etudes de la sensibilité (2) CQ4Recherche R naturelle/croiséeSouches terrain Asie (Mahidol)Souches terrain Afrique (Gabon)(interim report every 6 months)
ETUDES IN VIVOSouris P.Vinckei - Per os (suivi 40 j)dose range avec dosage des énantiomères
Experimentation animaleRacémique/enantiomèresDécision / Justificationchoix Racémate / Enantiomère(interconversion, safety...)Singe Saïmiri (CDC Atlanta)act. per os Plasm.Falciparum
Emergence de resistance(création souche R in vivo)
Gamétocidal/sporontocidal Activities
Activité sur les formes hépatiques
Potentiel Prophylactique
Mécanisme d'actionBudget annuel et cumulé �F� A��
PHASE I / I I A PHASE I I / I I I
go/no go per os act.
go/no go si R naturelle si>5%??
3-
B � � F 6 5 & 5 F F & � B � � F 6 5 & 5 F F & � B � � F 6 5 & 5 F F & � B � �
PHARM ACEUTIQ UE Résumé
Evaluation / Faisabilité enatiomère(justifier par synthèse /PRI)Livraison ES1(31/10/98)-300gPrise en main analytique(méthodes, stress, stabilité...)Choix du sel : D iChlorhydrateLivraison ES2(31/3/99)- 1kgProjet monographie provisoire (MP) ES2(cahier des charges LP1)Prédonnées pour synthèse LP1Libération ES2 Pharmaco Toxico (31/7/99)(tox prelim, safety...)
Livraison LP1 GM P-entre 10/20kg-2/11/99(24sem après M ono Prov.)Libération LP1 ( 2/12/99)(tox reglementaire, safety pharmacology)Lots OP1 (50kg) -libération le 30/4/2000Lots OP2 (50 à 100kg)GALENIQ UEEssai galénique sur LP1 si "libérée clinique"T0 le 8/11/99Compatibilité gélule (stab 3 mois)(F2S, Stab13S, analyse 6s)
Compatibilité Binaire/Prototypes galéniques (stab 3 mois)(PG13s, Fab2s, Cond1s,stab13s,anly 4s),
Forme Galénique provisoire
Stabilité en cours(extension de la péremption)Préparation/Libération lot clinique phase 1/2a ( 2m)Gélules (remplissage manuel?)
Comprimé
Début Phase 1/2a si ut° ES2 pour GALau plus tot (15/7/2000)
au plus tard (15/9/2000) stab 3 mois
Liberation forme Phase III (6 mois de stab)(52sem après lib Forme Provisoire)
Saison pour recrutement des patients avec paludisme
CQ4pharmaceutique résumé
200019991998 2001
Mon. prov.
6m 12m
3,
������+����E����� .������H��E��!������1�%�J���;�K�4�����>�!���'� ���1>�����'���E��
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 �� �" ���
N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC
ETUDES LOTS "�- %>3
RAT
�KG����L������G�G� �����#������ ES1 ,9
%�&�/��?H# ES2 -.9
H���'����������� � � LP1 /99
�%L)����1��1�4�������5
?A��'������ � �%L� LP1 3�99
Reverse
SINGE/*%����1��� � �M�?H�#�"�/*% ES2 899
13 sem SINGE /reverse OP1 3899
Carcinogenese OP 3-999
*���1��.��
Ames ES1 -9
M��=� (%=��'� ? ES2 3:9
������� ����
E��1'������)���)���� LP1 -399
,�%N�!���'� ���1>
Cardio Vasc� (> �N�@��0O(�(#���2 ES1 -�9
Chien télémétrie ES2 ,99
SNC Irwin (+/-/racémate) ES1 89
Convulsions, neurotox ES2 3.9
Cardio Respiratoire (chien Hémod)ES2 399
(�'�����& LP1 ,9
!����E��&���������0����� LP1 399
%�� /�14/���.�� LP1 .9
Immunotox (step 1) OP1 399
Budget annuel et cumulé �FG H??� $A�� $��� �999 :999 -9:39
PHASE I / I I A PHASE I I / I I Igo/no go fertility
go/no go muta
3�
Chloroquine-Ferrocène (CQ4) - Planning Pharmacocinétique Préclinique
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Cout EtudesN D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC
ETUDES LOTS
Méthodes Bioanalyses ES1 -39
faisab.puis validation (enantiosélective)Interconversion in vitro ES1 89
(plasma humain, souris, singe, lapin, rat chien)Décision go/no go activité per os
Radiomarquage 3.9
PK DU Souris ou rat ES2 399
PK DR SOURIS ou rat ES2 ,99
PK DU Singe et Distib.tissulaire �.9
Mb 1-microsomes interesp. ES2 :9
Identification Métabolites �99
Distrib. tissulaire souris ou rat ES2 -.9
Protein binding ES2 .9
Toxicocinétique
Rat 7/14jours ,9
4sem RAT -.9
DMT Singe 14j ,99
13 sem RAT �99
13 sem SINGE �99
Segment I, II, III et prelim 199
Budget annuel et cumulé G�� $��� ?A�� �3,9
PHASE I / I I A PHASE I I / I I I
O FB ?FFF $��� $��? $��$ $��A $��H $���
!(,�* ,�2%��2�%�!��/2�%��3 %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %?
�'��K���������������='P���(�6����������������0$� %�(�7������2
&��=�< ��0"�3���"�-2���"�����������< ��J��������'���������G
6�������� �������< �� J �������� � �� '����� �< �
�'����4(44&����'����444�(#-�&� 4B�������44
�='P��������P��������0�� ��>�(>?2
!��;�3��2>'����������� J��������� �� �H������ � ���� J >GQ��N��
������
F �������� #������G>'������ "����G���� >? �
�������������������< ��
" ����� �'��� ������(#����G�� ������07B(�B�7B2
>'������ J 5���&�R� 7�����=��G�6�����'��������
0�4#562���������>���'=����< �
�K���������J5 �����K���� ����#�1(3�@���>'��� 4(44& J ������ ����� S3� @ �5 O 3 ����#& �����
���� �����O� ?��� ���P��������P�2
����=>'������ J �Q�#"�>4�����'�����K��'��K�
������������� �P��
G�>������< ��>'�44��(�444
#��������K ,������ � ���� O ?������� ��� �3(�- � �,G2
����=�J��������� ��K
G�>������< ������������&55�0������2
5�'��� ������� ���G ����� ����G� �='P��3���
���������� � �����>? �$ 0�� ��������2������� ��
0����2��������� ?��03�@2�������������
5��������������������������������������
������� ?��� ����������0,�2��>?��#�0�� ��������2
��������+���' ���4������� �
�>?�����< ��>'����4(�(4�
�>?�����< ��>'����44���#�
�>?�����< ��" ������������>?���>'����444
�;�3��2�
>'����44&��J�-�� �,������������������ ��< ����0� �!����2�
06����(7���2���>�����T���-(,�����������������������
�����G��������������� �'��������G��;.9(��� �����,9?6(�
!���� ��� 5 ������< � &���< � 0���� �< ��� � >5(���2
;3.9�-99(��� �����3.?6(��G
!���� ��� 5 ������< � &��� 0���� � < ��� �
>5(���2;3.9(-99(��� �����3.?6(��G
!���� ��� ��� ���� �!���� � �����< �� � " ����*&���< �
(&������;.9(��� �����,9?6(��G
!��������������>�� ��+���=� �������������&�����
�����,'���+���������55
/����/�,* * �4�3/,��5��=�%'�� ������
��8�������'����L��6�������������K�����039U�'��������2 -, .18 3�9�- 8-9 /-. /89 �/9 :99
��V���K�����0'����������GGG2 --. .�189 39��3. 8�-99 /�-.9 /�899 ��/99 :�999
��V��������0�� � ���������������������2
��8��������&��������� -�8 C�A�B ??�H�G F��$� ?��?G� ?��GB� ��AF� C�C��
��8�������������#�� $HB C�C�C ?B��C$ $G��B$ AG�$�G HB��AG �A�H$G C���$G
Cancéro
ES1
���������������� ��������������� �����������������
LP1
OP1
ES2
OP2MP
option 17/10 phase I/IIa AMM dépotPhase III LAUNCH
OP3
Acti. per os
Rac/Enan
Approche pharmaceutiqueà partir de
la médecine traditionnelle
Connaissances d ’une activité pharmacologiqueà partir d ’expérimentations directes sur l ’homme
Résultats positifs confirmés:
Morphine extraite du pavot Papaver somniferum
quinine extraite du Cinchona spp.
Artémisinine extraite de l ’armoise Artemisia annua
anticancéreux découverts ces dernières annéesgrâce à la phytothérapie
Alcaloïdes bi-indoliques isolés de la Pervenche de MadagascarCatharanthus roseus
Taxol isolé des ifs Taxus spp.
Amélioration des performances par la synthèse chimiquepour produire des dérivés moins toxiques
TaxotèreNavelbine
Limites de la pharmacopée traditionnelle
L ’efficacité est basée sur l ’observation et n ’a pas étédémontrée scientifiquement
Les formulations, dosages et modes d ’administrationvarient en fonction de la transmission d ’information et del ’expérience du tradipraticien
Approche pharmaceutique
Solution pharmaceutique (utilisée en industrie):Criblage des molécules extraites des plantes utiliséespour identifier un ou plusieurs principes actifs
����
������������
��������
�����
� ���������
������ ����
�� �
� ���������
������ ������
���������
������
������ ��
����� ��������
������������
���������
�����!��!!��!!!"
����
���������
��#� #����� � ����� �
$���% &� ��!��
������
��'
(�)*�%��� )+,���+��"
400200
50
125
3
11
10
100
1000
valid
ated i
dea
lead
cand
idate
IND/ph
ase I
phas
e II
phas
e III
NDA
)�-�)�.�
� �������
����
���/ ������� ���#����
0��1� #��#
�� �� ���
��� ����#����� 2�������� ��
��� #���
Solution intermédiaire (proposition):
Mettre au point une formulation à partir des recettes
issues de la pharmacopée
Conditions d ’expérimentation
Valider une préparation traditionnelle sur le terrainen fonction d ’observations croisées sur :
• Degré d ’efficacité• Degré de toxicité• Quantité de plante• Excipients employés• (eau, alcool, huile ou ongent = aqueux, alcoolique, ou lipidique)
Préparation d ’une formulation pharmaceutique basée surcette formulation:
• Tisane, sirop• Gélule, comprimé
Galénique
Conditions:
• Parfait contrôle de la quantité et qualité de l ’extrait de plante(ex. mois de récolte des feuilles, fleurs, ou écorce)
• Note de tous les excipients (qualité et quantité)
• Formulation chiffrée reproductible (standardisation)
Rédaction d ’un dossier complet pour le comité d ’éthiqueen vue d ’études cliniques:
Type I-II Précision du dosage pour limiter leseffets secondaires de la formulation proposée(sur sujet sain)
Type III Efficacité en double aveugle (sur patient)Comparateur: - médicament classique
- placebo
Système d ’alerte et thérapie de secours obligatoire