Hyperréactivité bronchique

B Housset

Octobre 2012

Pas de définition unique !« La lumière des bronches hyperréactives diminue trop et trop facilement en réponse à des facteurs stimulants »Purement descriptive sans référence à un mécanisme physiopathologiqueHyperréactivité : terme impropre car # réactivité (= pente dose réponse) et seuil ou dose liminaire.La broncho-constriction n’est qu’un des mécanismes de HRBHRB incluse dans la définition de l’asthme.

Mode d’expression variable, stimuli variables.Stimulation des effecteurs post-jonctionnels :

Histamine, acetylcholine, tachykinine, leucotriène C et D4Stimulation de cellules effectrices

Froid, exercice, aérosol hyper ou hypo-osmolaire, 5’adenosine monophosphate.

La stimulation post-jonctionnelle entraîne une bronchoconstriction si la dose est suffisante, ce qui n’est pas le cas des substances du groupe 2.Siège de l’obstruction ?

Hyperréactivité bronchique

Mécanismes de l’HRB

AHR = airway hyperresponsiveness

Busse WW. The Relationship of Airway Hyperresponsiveness and Airway Inflammation. Chest. 2010;138(2 suppl):4S -10S.

Busse WW. The Relationship of Airway Hyperresponsiveness and Airway Inflammation. Chest. 2010;138(2 suppl):4S -10S.

Mécanismes de l’HRB

Busse WW. The Relationship of Airway Hyperresponsiveness and Airway Inflammation. Chest. 2010;138(2 suppl):4S -10S.

Problèmes de standardisationSélection des sujets, précautionChoix et préparation de l’agent pharmacologique.Matériel de génération de l’aérosolChoix du critère fonctionnel de réponse.Expression des résultats.

Conditions de réalisation.Présence médicaleVEMS > à 75% de la théoriqueArrêt des médicaments bronchodilatateursHeure de la journée.

METHODES D’ETUDESIn vivo

L’hyperréactivité bronchique peut être provoquée par :

allergènesinfections viralespolluants atmosphériquesproduits chimiques

Agent pharmacologique :Acetylcholine ou ses dérivés : métacholine, carbachol (Carbamylcholine).Histamine : effet bronchoconstricteur équimolaire par rapport à la métacholine mais les effets secondaires sont pénibles.Préparation stérile : pH 7.0. Solution à 4°C stable pendant des semaines.

Aérosols et mode ventilatoireLa quantité déposée dans les voies aériennes dépend :

de la géométrie des voies aériennesdes caractéristiques physiques de l’aérosoldu mode ventilatoire.

Caractéristiques optimales : aérosol monodispersé de 3 à 5 . Les techniques utilisées sont :

aérosolisation continueaérosol stockéla technique du dosimètre.

Appréciation grossière de la quantité de produits inhalés.Mesure de la réponse bronchique est faite dans les 3 minutes. Standardisation du mode ventilatoire. Quantité déposée proportionnelle au volume courant et inversement proportionnelle au carré de la fréquence.

METHODES D’ETUDESIn vivo

Comparaison de 2 méthodes d’inhalation (VT 2 minutes ou dosimètres 5 inspirations)

Cockcroft DW. Direct challenge tests: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance. Chest. 2010 Aoû;138(2 Suppl):18S-24S

Critères fonctionnels

Manoeuvre d’expiration forcéePeak flow ou débit expiratoire de pointe.Bonne reproductibilité mais peu sensibleVEMS le plus utilisé reproductible mais effort dépendant

Courbe débit volume : faible reproductibilité.

Les manoeuvres d’inspiration forcée peuvent entraîner une bronchodilatation gênant l’interprétation des résultats.

Mesure de la résistance des voies aériennesévite le recours à une inspiration forcée. mesure plus sensible que le VEMS mais moins reproductible.

METHODES D’ETUDESIn vivo

Autres méthodes d’explorationLavage broncho-alvéolaire.

Expectoration induite

Mesure du débit à la bouche

Mesure de la pression à la bouche

Haut parleur

Pression

Débit

Expression des résultats :

Réalisation de courbes dose-réponse.Seuil ou sensibilité : concentration produisant un effet déterminé. Par exemple la PC20 est la quantité nécessaire à une diminution du VEMS de 20% par rapport à la valeur initiale.

Expression simple mais il existe des différences possibles pour deux courbes ayant le même seuil.

Ont été proposés : *un seuil égal à deux déviations standards par rapport à la valeur de base du VEMS*La pente mais peu de points expérimentaux et le point d’inflexion est imprécis.*La mesure de la surface sous la courbe.

METHODES D’ETUDESIn vivo

HRB directe et asthme

D’après O'Byrne PM, Gauvreau GM, Brannan JD. Provoked models of asthma: what have we learnt? Clin. Exp. Allergy. 2009 Fév;39(2):181-192.

Distribution unimodale dans la population généraleTenir compte des valeurs de base

Effets des corticoïdes inhalés sur HRB directe

Brannan JD. Bronchial hyperresponsiveness in the assessment of asthma control: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance. Chest. 2010 Aoû;138(2 Suppl):11S-17S.

HRB indirecte

Anderson SD. Indirect challenge tests: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance. Chest. 2010 Aoû;138(2 Suppl):25S-30S.

ASL : airwaysurface liquid

Test au mannitol et HRB

Porsbjerg C, Backer V, Joos G, Kerstjens HAM, Rodriguez-Roisin R. Current and future use of the mannitol bronchial challenge in everyday clinical practice. Clin Respir J. 2009 Oct;3(4):189-197

Caractéristiques diagnostiques du test au mannitol

Porsbjerg C, Backer V, Joos G, Kerstjens HAM, Rodriguez-Roisin R. Current and future use of the mannitol bronchial challenge in everyday clinical practice. Clin Respir J. 2009 Oct;3(4):189-197

Porsbjerg C, Backer V, Joos G, Kerstjens HAM, Rodriguez-Roisin R. Current and future use of the mannitol bronchial challenge in everyday clinical practice. Clin Respir J. 2009 Oct;3(4):189-197

Effets des corticoïdes inhalés sur HRB indirecte(Induite par l’exercice – EIB)

Budenoside 4 semainesRandomisation dose administrée

Symptômes et fonction =Amélioration plus rapide que HRB

Porsbjerg C, Backer V, Joos G, Kerstjens HAM, Rodriguez-Roisin R. Current and future use of the mannitol bronchial challenge in everyday clinical practice. Clin Respir J. 2009 Oct;3(4):189-197

Effet de l’introduction de la corticothérapie inhalée sur les symptômes, la fonction respiratoire et l’HRB

Indications

Confirmer un diagnostic cliniqueQuantifier la réactivité bronchiqueTester l’efficacité des médicaments anti-asthmatiquesDépister les sujets à risque professionnelEtudier les mécanismes de l’hyperréactivité bronchique

METHODES D’ETUDESIn vivo

Cockcroft DW. Direct challenge tests: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance. Chest. 2010 Aoû;138(2 Suppl):18S-24S

Importantes variations selon les espèces et selon les individus Chez le cobaye, la dose EC 50 peut varier de 1 à 100.Deux modèles animaux particulièrement étudiés :

cobayechien Basenji-greyhound, Beagle

Facteurs déterminants des différences de réactivité bronchique selon les espèces :Quantité absolue de muscle lisseEtat de maturation (métabolisme du phospho-inositol)Facteurs génétiquesAgents pathogènes

Différents stimulis indirects ont été étudiés :Adénosine, bradykinine, propanololMécanismes non allergiquesOzoneCéphadexAgonistes contractiles (LTD4, bradykinine, PAF)Cytokine (IL1, IL2, TNF a)

Mécanismes complexes, impliquant différents médiateurs (PAF, bradykinine, LT D4)

METHODES D’ETUDESModèles animaux

Utilisation de tissu bronchique humain (asthme ou non)Difficile à obtenir et résultats contradictoires.

Techniques de sensibilisationSensibilisation active chez l’animalSensibilisation passive chez l’homme(Incubation avec sérum de patients asthmatiques allergiques.)

Biopsie de tissu bronchique d’asthmatiques ou souffrant d’HRB

Application de techniques de Biologie Moléculaire

Muscles lisses bronchiques et HRBAugmentation du raccourcissement d’environ 15 à 20%Augmentation de vitesse de raccourcissement d’environ 40% Augmentation du temps de demi-relaxation.

Perspectives de rechercheMéthodes de biologie moléculaireCultures de cellules musculaires lisses des voies aériennes

METHODES D’ETUDESIn vitro

Mécanismes de l’hyperréactivité bronchique

Complexes :• stimuli directs (histamine, métacholine) agissent directement sur les récepteurs du muscle lisse• stimuli indirects (libération de médiateurs) mécaniques (exercice, hyperventilation, air froid, aérosols non isotoniques) ou chimiques (AMP, mannitol)

Explorant deux composantes de l’hyperréactivité :• HRB de base surtout en rapport avec le remodelage bronchique et mieux explorée par les stimuli directs• HRB variable en rapport avec l’inflammation et mieux reflétée par les stimuli indirects

Cockcroft, D.W. and B.E. Davis, Mechanisms of airway hyperresponsiveness. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2006. 118(3): p. 551-559.

Ward, C., et al., Airway inflammation, basement membrane thickening and bronchial hyperresponsiveness in asthma. Thorax, 2002. 57(4): p. 309-316.

Réaction immunologiqueInflammation des voies aériennesFacteurs génétiques, facteurs neurogènes, facteurs épithéliaux :

desquamationmédiateursprotéines de membranes (HLA DR et ICAM 1)

Muscles lisses :proliférationmodification des caractéristiques contractilesfacteurs mécaniques et vasculairesmédiateurs

Mécanismes de l’HRB

Réaction immunologiqueInflammation des voies aériennesFacteurs génétiques, facteurs neurogènes, facteurs épithéliaux :

desquamationmédiateursprotéines de membranes (HLA DR et ICAM 1)

Muscles lisses :proliférationmodification des caractéristiques contractilesfacteurs mécaniques et vasculairesmédiateurs

Mécanismes de l’HRB

Régions Gènes candidats* Fonctions principales Phénotypes

5q31-32 Interleukines IL4, IL9 IL13 Régulation de la fonction des lymphocytes et des mastocytes

Asthme atopique, eczéma

Récepteur ß2 adrénergique (ADRB2)

Bronchodilatation Différentes formes de l'asthme, hyperréactivité bronchique, réponse aux 2-agonistes

6p21 Système d'histocompatibité (HLA)

Présentation des antigènes aux lymphocytes T

Réponse spécifique aux allergènes, asthme induit par l'aspirine, réponse aux anhydrides d'acides

Tumor necrosis factor (TNF)

Modulation de l'inflammation Asthme, hyperréactivité bronchique

11q13 Chaîneß du récepteur à haute affinité des IgE (FCER1B)

Contrôle de la libération par les mastocytes de médiateurs de l'inflammation

Atopie

12q Nitric oxide synthase (NOS1)

Rôle dans le contrôle bronchomoteur chez l'animal

Asthme

16p12 Chaîne a du récepteur de l'IL-4 (IL4RA)

Voies de signalisation et d'activation de la synthèse des IgE

Atopie, asthme, eczéma

Gènes candidats associés à l'asthme et aux phénotypes intermédiaires, hyperréactivité bronchique et atopie

http://www.inserm.fr/

Gènes, HRB et déclin de la fonction respiratoire

Koppelman GH, Sayers I. Evidence of a genetic contribution to lung function decline in asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011 sept;128(3):479-84.

Koppelman GH, Sayers I. Evidence of a genetic contribution to lung function decline in asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011 sept;128(3):479-84.

Gènes, HRB et déclin de la fonction respiratoire

Réaction immunologiqueInflammation des voies aériennesFacteurs génétiques, facteurs neurogènes, facteurs épithéliaux :

desquamationmédiateursprotéines de membranes (HLA DR et ICAM 1)

Muscles lisses :proliférationmodification des caractéristiques contractilesfacteurs mécaniques et vasculairesmédiateurs

Mécanismes de l’HRB

Effet de la corticothérapie ninhalée

Sovijarvi A, Haahtela T, Ekroos H, Lindqvist A, Saarinen A, Poussa T, et al. Sustained reduction in bronchial hyperresponsiveness with inhaled fluticasone propionate within three days in mild asthma: time course after onset and cessation of treatment. Thorax. 2003 juin;58(6):500-4.

Sovijarvi A, Haahtela T, Ekroos H, Lindqvist A, Saarinen A, Poussa T, et al. Sustained reduction in bronchial hyperresponsiveness with inhaled fluticasone propionate within three days in mild asthma: time course after onset and cessation of treatment. Thorax. 2003 juin;58(6):500-4.

Hyperéosinophilie et HRB indirecte(Induite par l’exercice – EIB)

n = 26

Duong M, Subbarao P, Adelroth E, Obminski G, Strinich T, Inman M, et al. Sputum eosinophils and the response of exercise-induced bronchoconstriction to corticosteroid in asthma. Chest. 2008 Fév;133(2):404-411.

Effets des corticoïdes inhalés sur HRB indirecteRôle de l’hyperéosinophilie

(Induite par l’exercice – EIB)

Rond plein : PNE > 5% n=10 – Rond vide : PNE<5% n=13Budesonide 3 semaines Low dose : 40-80 µg - High dose : 160-320 µg

Duong M, Subbarao P, Adelroth E, Obminski G, Strinich T, Inman M, et al. Sputum eosinophils and the response of exercise-induced bronchoconstriction to corticosteroid in asthma. Chest. 2008 Fév;133(2):404-411.

Van Den Berge, M., et al., PC20 Adenosine 5'-Monophosphate Is More Closely Associated with Airway Inflammation in Asthma Than PC20 Methacholine. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001. 163(7): p. 1546-1550.

Leckie, M.J., et al., Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsìveness, and the late asthmatic response. The Lancet, 2000. 356(9248): p. 2144-2148.

Bryan, S.A., et al., Effects of recombinant human interleukin-12 on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response. The Lancet, 2000. 356(9248): p. 2149-2153.

Résultats

Réduction des éosinophiles sans modification de la réponse tardive

Role des récepteurs aux estrogènes

Modèle utilisant une souris KO

Carey, M.A., et al., Spontaneous Airway Hyperresponsiveness in Estrogen Receptor-α-deficient Mice. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007. 175(2): p. 126-135.

Certains études suggèrent une augmentation de la réactivité bronchique à la métacholine et à l’histamine sans que cette hyperréactivité soit associée à des symptômes d’asthme.

Chez les patients non asthmatiques recevant un poumon de sujets asthmatiques, il apparaît un asthme en post-opératoire, alors que chez les asthmatiques recevant un poumon de non asthmatiques, il n’est pas observé de survenue d’asthme.

HRB et transplantation pulmonaire

Les asthmes professionnels peuvent être liés à des inducteurs qui provoquent la maladie ou à des incitateurs qui produisent une crise.

Deux types de substances peuvent être responsables d’asthme professionnel selon leur poids moléculaire :

PM élevé (HRB IgE dépendante) PM faible (HRB IgE indépendante)

Des chevauchements sont toutefois possibles.

Asthmes professionnels

PathogénieRôle central de la réaction immunitaire à l’origine

de la réaction inflammatoire. Le déclenchement de la réaction immunitaire semble sous le contrôle de facteurs génétiques.

Observatoire National des Asthmes Professionnels (ONAP)

Kopferschmitt-Kubler MC, Ameille J, Popin E, Calastreng-Crinquand A, Vervloet D, Bayeux-Dunglas MC, et al. Occupational asthma in France: a 1-yr report of the observatoire National de Asthmes Professionnels project. Eur. Respir. J. 2002 Jan;19(1):84-89

Dixon AE, Pratley RE, Forgione PM, Kaminsky DA, Whittaker-Leclair LA, Griffes LA, et al. Effects of obesity and bariatric surgery on airway hyperresponsiveness, asthma control, and inflammation. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011 sept;128(3):508-515.e2.