Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques

La famille des peptides natriurétiques

Dendroaspis natriuretic peptideC-type natriuretic peptide

Atrial Natriuretic Peptide Brain Natriuretic Peptide

Natriuretic peptides : Métabolisme

Half-life:

Hormonal activity:

Clearance:

120 min

No

Renal

20 min

Yes

Neutral endopeptidase, clearance receptor

Weber et al, 2006

Blood

Cardiomyocyte

preproBNP (134 aa) preproBNP (134 aa)

proBNP (108 aa)proBNP (108 aa)

BNP (32 aa)BNP (32 aa)NT- proBNP (76 aa)NT- proBNP (76 aa)

proBNP (108 aa)proBNP (108 aa)

Intérêts en cardiologie

• Diagnostic de l’insuffisance cardiaque

• Suivi des thérapeutiques:

• Pronostic de l’infarctus du myocarde :

Les peptides natiurétiques : des biomarqueurs reconnus de l’Insuffisance cardiaque

Maissel A.S. et al., N Engl J Med,

Vol. 347, 2002Januzzi JL et al., Am J Cardiol

2005;95:948–954

Les peptides natiurétiques : un guide thérapeutique

Felker et al., Am Heart J 2009;158:422-30.)

all-cause mortality among patients with chronic heart failure randomized to

biomarker-guided therapy versus control

BNP is associated with poor Outcome in PatientsAdmitted with Myocardial Infarction:

Benjamin M. Scirica et al., Clinical Chemistry 59:8 (2013)

N= 19 528 pts

Nt-pro-BNP is associated with poor Outcome inPatients Admitted with chaist pain

Dina Melki et al., Clinica Chimica Acta 413 (2012) 933–937

Hs-TnT - - + +Nt-ProBNP

- - + +

- + - +- + - +

N=231 pts

Short term folow-up :3 months

long term folow-up :22 months (17-27)

Variations des taux

• Variabilité analytique ?• Pas de rythme circadien• Variations physiologiques:

– Âge– Sexe– IMC

• Variations pathologiques:– Fonction rénale

=> Adaptation des seuils ?=> Adaptation des interprétations ?

Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques

I) Variabilité analytique ?

Peptides Natriurétiques: exploration

Biorad (Nov, 2007)

Nt-proBNP

RocheBehring

BNP

BiositeBeckmanAbbottBayerOlympus (Juin 2008)

ProBNP is a circulating peptide

related to heart failure

Giuliani et al., Clinical Chemistry 52, No. 6, 2006

Interferences between peptides

CTRL sample

proBNp 1mg

BNP 3mg

Patients

Liang F et al., J Am Coll Cardiol 2007; 49:1071-8

Roubille F et al., Plos One 2013

180 patients with chronic HF

Variabilité Analytique : Beckman / BayerVariabilité Analytique : Beckman / Bayer

Wu et al., Wu et al., Clinical Chemistry 50:5; 867–873 (2004)

ADVIA Centaur = 0.78(Triage) + 5.89 ng/L (r 0.92; n 220; 95% CI for slope, 0.75–0.82)

Corrélations Access/Architect pour le BNP

y = 1,0581x - 30,923

R2 = 0,9493

-2000

0

2000

4000

6000

0 1000 2000 3000 4000

Access

Arc

hit

ect

Bland et Altman BNP

-800

-600

-400

-200

0

200

400

600

800

1000

0 2000 4000

Moyenne Access/Architect

Access -

Arc

hit

ect

M = - 6,37 pg/ml

S = 178,47 pg/ml

n = 100

Variabilité Analytique : Beckman / AbbottVariabilité Analytique : Beckman / Abbott

Dupuy et al., IFCC, Amsterdam, 2007Dupuy et al., IFCC, Amsterdam, 2007

Costello-Boerrigter CL et al. J Am Coll Cardiol 2006.

BNP et Nt-proBNP et dysfonction BNP et Nt-proBNP et dysfonction ventriculaire gaucheventriculaire gauche

n 2 042, 45 ans recrutement : Olmsted County, Minnesota, Clinique + écho

Valeur pronostic du BNP et du Nt-proBNPValeur pronostic du BNP et du Nt-proBNPN=171 patients de stade 1 à 5N=171 patients de stade 1 à 5

Austin et al., Am J Clin Pathol 2006;126:506-512

Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques

I) Variabilité analytique :- Aucune pour le Nt-proBNP- 2 groupes pour le BNP (Biosite, Beckman, Abbot / Bayer, Olympus)

II) Variabilité liée au sexe et age ?

Seuils du BNP

BNP pg/ml diagnostic

<100 Pas IC

100-400 Zone grise

>400 IC forte probabilité

D’après Maissel 2003

Seuils du NT Pro BNP

D’après Baggish 2004

IC forte probabilité>450 pour < 50 ans

Pas IC< 125 pour < 75 ans

DiagnosticNT Pro BNP pg/ml

Zone grise> 125 et < 450 pour < 50 ans

Age Homme Femme

45-54 ans 4-40 8-73

55-64 ans 5-52 10-93

65-74 ans 7-67 13-120

75-83 ans 9-86 16-155

Redfield et al. J Am Coll Cardiol 2002.

Valeurs usuelles de BNP (ng/L) dans une Valeurs usuelles de BNP (ng/L) dans une population normale population normale (5-95è percentiles)(5-95è percentiles)

Masson S et al. Clinical Chemistry 2006.

Comparaison BNP et Nt-proBNP en fonction Comparaison BNP et Nt-proBNP en fonction de l’age dans l’insuffisance ventriculaire de l’age dans l’insuffisance ventriculaire

gauchegauchen = 3 916, IC stable, Valsartan Heart Failure Trial

Costello-Boerrigter CL et al. J Am Coll Cardiol 2006.

Les seuils de Nt-proBNP pour la détection de la Les seuils de Nt-proBNP pour la détection de la dysfonction ventriculaire gauche doivent être dysfonction ventriculaire gauche doivent être

adaptés en fonction de l’ageadaptés en fonction de l’age

Nt-pro-BNP : seuils en fonction de l’ageNt-pro-BNP : seuils en fonction de l’age

ICON Study (1256 pts dyspnée – 720 IVG)ICON Study (1256 pts dyspnée – 720 IVG)

van Kimmenade RR et al., Journal American College of Cardiology Vol. 48, No. 8, 2006

Seuils du BNP et du NT Pro BNP

chez le sujet agé

> 900 pour 50-75ans

> 1800 pour > 75 ans

diagnosticBNP pg/ml

IC forteprobabilité

>500

Zone grise100-500

Pas IC<100

NT Pro BNPpg/ml< 300 pour > 50

ans

300 – 900 pour > 50 ans

300 – 1800 pour > 75 ans

Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques

I) Variabilité analytique :- Aucune pour le Nt-proBNP- 2 groupes pour le BNP (Biosite, Beckman, Abbot / Bayer, Olympus)

II) Variabilité liée au sexe et age :

III) Variabilité liée à l’obésité ?

Adiposité et catabolisme du BNP

Les cellules adipeuses et le système vasculaireexpriment un récepteur aux peptides natriurétiques(Sarzani et al., J Endocrinol Invest. 1996 Oct)

  L’augmentation de l’IMC entraine : - une augmentation des adipocytes- une expansion du réseau vasculaire

dégradation accrue du BNP ?

21,421,4

15,515,5

12,712,713,113,1

16,316,3

21,521,5

NormalNormal

SurpoidsSurpoids

ObésitéObésité

00

55

1010

1515

2525

2020

HommesHommes FemmesFemmes

Wang TJ et al., Circulation 2004Wang TJ et al., Circulation 2004

Obésité et taux de BNP

Peter JVSt et al., Clinical Chemistry, 2006Peter JVSt et al., Clinical Chemistry, 2006

L’obésité influence les taux de BNP et de Nt-pro-BNP

BNP = - 0,98 (BMI) + 33 , r=0,17; p=0,019BNP = - 0,98 (BMI) + 33 , r=0,17; p=0,019 NT-proBNP = - 0,98 (BMI) + 130 , r=0,13; p=0,07NT-proBNP = - 0,98 (BMI) + 130 , r=0,13; p=0,07

n=206 patients, prise en charge Obésité

L’obésité influence les taux de BNP et de Nt-pro-BNP

Das SR et al., Circulation, 2005Das SR et al., Circulation, 2005Dallas Heart Study, n=2971 pts

Obésité et Faux négatifs :Etude PRIDE : 203 pts

Krauser DG et al., Am Heart J , 2005Krauser DG et al., Am Heart J , 2005

Seuil de 100 pg/ml :20% de faux négatif

Seuil de 900 pg/ml :10% de faux négatif surpoids15 % de faux négatif obésité

L’Obésité : recherche de seuil d’exclusion optimal (rule out)

Daniels LB et al., Am Heart J, 2006Daniels LB et al., Am Heart J, 2006

Breathing Not Properly Multinational Study7 centres : 1586 pts

Obésité : recherche du seuil positif « rule in »optimal

Horwich TB et al., J Am Coll Cardiol, 2006Horwich TB et al., J Am Coll Cardiol, 2006n=316

Seuils du BNP chez l’obèse ?

BNP pg/ml diagnostic

<50 Pas IC

50-350 Zone grise

>350 IC forte probabilité

Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques

I) Variabilité analytique :- Aucune pour le Nt-proBNP- 2 groupes pour le BNP (Biosite, Beckman, Abbot / Bayer, Olympus)

II) Variabilité liée au sexe et à l’age ?

III) Variabilité liée à l’obésité :- Diminution pour le BNP et le Nt-proBNP- Mécanisme ?- Zone grise plus basse pour le BNP

IV) Variabilité liée à l’insuffisance rénale ?

Nt-proBNP / BNP ratio :influence des fonctions rénales et du catabolisme

Kroll MH et al., BioSystems, 2007Kroll MH et al., BioSystems, 2007

Lié à la clairance rénale :BNP : 3,5 kdalNt-proBNP : 8,5 Kdal

En HD : ration = 7 !!!!

Lié à la clairance extrarénale :Augmentation des récepteursAugmentation de la dégradation du BNP

Les taux de Nt-proBNPsont influencés par les fonctions rénales :

Etude PRIDE

Anwaruddin S et al., J Am Coll Cardiol 2006

n=599

BNP en fonction de la clairance de la créatinine

et de l’hypertrophie ventriculaire gauche

Sans HVG Avec HVGN=43N=25

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

BNP (ng/L)

Cl Créatinine (mL/min)

59.5 [84.3 - 40.5]

33.9 [40.2 - 30.3]

22.4 [29.8 - 7.4]

57.7 [90.0 - 40.5]

32.2 [40.0 - 22.4]

16.8 [21.9 - 10.1]

P= 0.045

P= 0.044

Masson S et al. Clinical Chemistry 2006.

Comparaison BNP et Nt-proBNP en fonction Comparaison BNP et Nt-proBNP en fonction de la fonction rénalede la fonction rénale

n = 3 916, IC stable, Valsartan Heart Failure Trial

BNP en IRC : valeur diagnostique

Zone grise

McCullough PA et al., Am J Kidney Dis, 2003McCullough PA et al., Am J Kidney Dis, 2003

McCullough PA et al., Am J Kidney Dis, 2003McCullough PA et al., Am J Kidney Dis, 2003

DFG > 85 ml/minDFG > 85 ml/min DFG < 85 ml/minDFG < 85 ml/minMediane 71 ml/minMediane 71 ml/min

Comparaison BNP et Nt-proBNPEtude MONICA : n=469 post IDM

Luchner A et al., Hypertension, 2005Luchner A et al., Hypertension, 2005

IRC- / IRC+

IRC- / IRC+

BNP et Nt-proBNP :Seuil en l’absence d’IRC et seuil spécifique en IRC

Luchner A et al., Hypertension, 2005Luchner A et al., Hypertension, 2005

Valeurs seuils du Nt-proBNP en IRC :Etude PRIDE

Anwaruddin S et al., J Am Coll Cardiol 2006

Seuils optimaux :GFR > 60 : 450 pg/ml si age < 50 ans

900 pg/ml si age > 50 ansGFR < 60 : seuil unique 1200 pg/ml

Determination of natriuretic peptides in HD patients :

Potential interests

Assessment of hydratation status (BNP)Sheen et al, Am Heart J 2007; Fagugli et al, Nephron Clin Pract 2003; Lee et al AJKD 2003

Diagnosis of cardiac disease: systolic dysfunction, LVH (BNP)

Mallamaci et al, KI 200; Zoccali et al JASN 2001

Prognostic value: predictor of total and cardiovascular mortality

Zoccali et al JASN 200, Apple et al ClinChem 2004

BNP : valeur seuil en HD

Zeng C, Internal Medicine Journal, 2006

Prognostic Impact of BNP (pmol/L)

0.000.00

0.250.25

0.500.50

0.750.75

1.001.00

00 100100 200200 300300 400400 500500 600600 700700 800800

BNP BNP 5252 52 52 BNP < 150 BNP < 150 BNP > 150BNP > 150

<52 52 - 150 >150

P=0.002P=0.002

*Adjusted for age, gender and dialysis vintage*Adjusted for age, gender and dialysis vintage

NSNS

RRRR4.34.3

RRRR8.98.9

00

11

22

33

44

55

66

77

88

99

NSNS

P=0.004P=0.004

All cause of deathAll cause of death

Cardiovascular deathCardiovascular death

jj

Survival curveSurvival curve

patients follow-up (months)

end-point

Ishii et al CCA 2001

BNP

100 24 19 D (10 CVD)

median: 29 pmol/l vs 57 pmol/l

Zocalli et al JASN 2001

246 2663 D

(35 CVD)

tertile:1st <14,3 pmol/l2nd 14,3-36,1pmol/L 3rd>36,1pmol

Goto et al Nephron 2002

BNP 53 11 13 CE mean: 55 pmol/l vs 219 pmol/l

Naganuma et al Am J Nephrol 2002

BNP 164 36 13 CVDquartile: <57 pmol/l57-129 pmol/l 129 -200 pmol/l>200 pmol/l

BNP

Prognostic Impact of NT-proBNP (pmol/L)

0.000.00

0.250.25

0.500.50

0.750.75

1.001.00

00 100100 200200 300300 400400 500500 600600 700700 800800

516 516 516-1200516-1200

Survival curveSurvival curve

jj

>1200>1200

RR3.7

RR6.8

0

1

2

3

4

5

6

7

<516 516-1200 >1200

NSNS NS

P=0.004

P=0.003

All cause of deathAll cause of death

Cardiovascular deathCardiovascular death

*Adjusted for age, gender and dialysis vintage*Adjusted for age, gender and dialysis vintage

patients follow-up (months)

end-point

Longhitano et al abstract JACC 2002

224 24 77 D

Apple et al Clin Chem 2004 399 20 101 D

Sharma et al Heart 2006

140 27 21 D(14 CVD)

Madsen et al KI 2007

109 24 34 D (9 CVD)

NT-proBNP

quartile: 87-1246 pmol/l1247-2766 pmol/l2792-6698 pmol/l6730-55164 pmol/l

tertile:1st <474 pmol/l2nd 474 -2199 pmol/l3rd>2199 pmol/l

median: <41 pmol/l >41 pmol/l

median:<325 pmol/l>325 pmol/l

NT-proBNP

NT-proBNP

NT-proBNP

Valeur pronostic du BNP et du Nt-proBNPValeur pronostic du BNP et du Nt-proBNP

N=229 patients de stade 1 à 5N=229 patients de stade 1 à 5

Vickery et al., NDT 2008; 23: 3546–3553

Seuils du BNP et du NT Pro BNP

chez l’IRC

> 1800 pour > 75 ans

diagnosticBNP pg/ml

IC forteprobabilité

>500

Zone grise100-500

Pas IC<100

NT Pro BNPpg/ml

< 300

300 – 1800

Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques

I) Variabilité analytique :- Aucune pour le Nt-proBNP- 2 groupes pour le BNP (Biosite, Beckman, Abbot / Bayer, Olympus)

II) Variabilité liée au sexe et à l’age ?

III) Variabilité liée à l’obésité :- Diminution pour le BNP et le Nt-proBNP- Mécanisme ?- Zone grise plus basse pour le BNP

IV) Variabilité liée à l’insuffisance rénale :- Corrélation inverse entre les peptides et le GFR- Pour le BNP les seuils décisionnels restent dans la zone grise - Pour le Nt-proBNP les seuils sont à redéfinir (entre 1800 pg/ml)

Une zone grise bien utile

> 1800 pour > 75 ans ou IRC

diagnosticBNP pg/ml

IC forteprobabilité

>400>500 IRC,

Agé

Zone grise100-400100-500 IRC, Agé

Pas IC<100>50 chez l’obèse

NT Pro BNPpg/ml< 125

< 300 IRC, Agé125 - 450 pour < 50 ans300 – 900 pour > 50 ans

300 – 1800 pour > 75 ans ou IRC

>450 pour < 50 ans> 900 pour 50-75ans

Masson S et al. Clinical Chemistry 2006.

Comparaison BNP et Nt-proBNP en fonction Comparaison BNP et Nt-proBNP en fonction de l’age dans l’insuffisance ventriculaire de l’age dans l’insuffisance ventriculaire

gauchegauchen = 3 916, IC stable, Valsartan Heart Failure Trial

Corrélations du BNP pour des valeurs < 100pg/ml

y = 0,727x + 2,7142

R2 = 0,7064

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60 80 100 120

Access

Arc

hit

ect

Corrélations du BNP pour des valeurs comprises entre 100 et 400 pg/ml

y = 0,8548x + 19,403

R2 = 0,564

100

200

300

400

500

100 150 200 250 300 350 400 450

Access

y=0.727x + 2.7142

r² = 0.7064

y=0.8548x + 19.403

r² = 0.564

n = 17

n = 38

Variabilité Analytique : Beckman / AbbottVariabilité Analytique : Beckman / Abbott

Dupuy et al., IFCC, Amsterdam, 2007Dupuy et al., IFCC, Amsterdam, 2007

Costello-Boerrigter CL et al. J Am Coll Cardiol 2006.

BNP et Nt-proBNP et dysfonction BNP et Nt-proBNP et dysfonction ventriculaire gaucheventriculaire gauche

n 2 042, 45 ans recrutement : Olmsted County, Minnesota, Clinique + écho

Costello-Boerrigter CL et al. J Am Coll Cardiol 2006.

Les seuils de Nt-proBNP pour la détection de la Les seuils de Nt-proBNP pour la détection de la dysfonction ventriculaire gauche doivent être dysfonction ventriculaire gauche doivent être adaptés en fonction de l’ageadaptés en fonction de l’age

Nt-pro-BNP : seuils en fonction de l’ageNt-pro-BNP : seuils en fonction de l’age

ICON Study (1256 pts dyspnée – 720 IVG)ICON Study (1256 pts dyspnée – 720 IVG)

van Kimmenade RR et al., Journal American College of Cardiology Vol. 48, No. 8, 2006

Nt-pro-BNP les seuils aux ages extrèmesNt-pro-BNP les seuils aux ages extrèmes

Dyspnée aux urgencesDyspnée aux urgences

N= 256N= 256

> 70 ans, moyenne > 70 ans, moyenne 8181++7 ans7 ans

Berdagué et al., Am Heart J 2006;151:690- 8

Peptides natriurétiques et sujets agés

Population : Age moyen = 85,5 ± 5,9 ans avec 62 % de femmes.

Taux de peptides selon le diagnostic final :

IC +

n = 77

IC –

n = 25

p

BNP (pg/ml) 859 ± 932 140 ± 162 < 0,001

NT-proBNP (pg/ml) 6557 ± 6419 584 ± 637 < 0,001

Aire sous la courbe : pour le BNP : 0.88 pour le NT-proBNP : 0.95

Différence non significative ( p = 0.1)

ROC Courbes ROC

Sen

sib

ilit

é1 - spécificité

BNPNT-proBNP

Seuils chez les sujets agés

Réduction du nombre d’erreurs : de 20 % à 2% pour le BNP et de 10 % à 2 % pour le NT-proBNP. MAIS zone grise de diagnostic incertain : 44 % des patients pour le BNP

27,5 % pour le NT-proBNP.

Manque de performance : Manque de performance : trop d’erreurs diagnostiques avec FN et FPtrop d’erreurs diagnostiques avec FN et FP..

BNP NT-proBNP

Seuil optimal (pg/ml) 215

[Se 78%, Sp 84%]

1030

[Se 92.2%, Sp 84%]

BNP NT-proBNP

Seuil inférieur (pg/ml)

Se / VPN (%)80 280

98.7 93.3 98 92.3

Seuil supérieur (pg/ml)

Sp / VPP (%)

470 210096 97.6 96 98.3

Détermination de 2 seuils :Détermination de 2 seuils :

Pourcentage de patients ayant un DFG < 60 ml/minpar âge et par sexe

18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-75 Plus de 75H

F

2%2% 5%

11%

27%

48%

79%

1%1%

1% 3%

10%

30%

64%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%%

Age

Pourcentage de Cockcroft <60

Cardio-Rénal interactionCardio-Rénal interaction

ICON Study (1256 pts dyspnée – 720 IVG)ICON Study (1256 pts dyspnée – 720 IVG)

van Kimmenade RR et al., Journal American College of Cardiology Vol. 48, No. 8, 2006

BNP : valeur seuil en HD

MALLAMACI F, KI, 2001

BNP : valeur seuil en HD

MALLAMACI F, KI, 2001

Ventricular dysfunction

BNP seuil 38,9 pmol/l (136,5 pg/ml)

La masse maigre influence les taux de peptide natriurétiques !

Das SR et al., Circulation, 2005Das SR et al., Circulation, 2005Dallas Heart Study, n=2971 pts

Peter JVSt et al., Clinical Chemistry, 2006Peter JVSt et al., Clinical Chemistry, 2006

Obésité et facteurs de risque

n=206 patients, prise en charge Obésité