Post on 03-Jul-2015
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Facteurs de risque des cancers de la thyroïde
Pascal Guénel
Inserm UMRS1018
CESP - Villejuif
Épidémiologie environnementale des cancers
07/06/13 1
2
Cancers de la thyroïde
Cancers papillaires (70-80%)
Cancers vésiculaires (15-20%)
Cancers médullaires
Cancers non différenciés
3
INCIDENCE DES CANCERS DE LA THYROÏDE
Incidence plus élevée chez la femme que chez l’homme
Rôle des facteurs hormonaux / reproductifs
Incidence dans le monde
Femmes : 3,4 /100 000 par an
Hommes : 1,2 /100 000 par an (Ferlay 2004)
Fortes variations géographiques :
Mélanésiennes de Nouvelle-Calédonie > 70,0 /100 000 (Truong et al. EJCP 2007)
Augmentation de l’incidence au cours du temps
Evolution des pratiques médicales
Influence de facteurs environnementaux / liés au mode de vie ??
CANCERS DE LA THYROÏDEFACTEURS DE RISQUE ÉTUDIÉS
Facteur de risque établis Exposition aux radiations ionisantes
Facteurs de risque suspectés Antécédents familiaux, facteurs génétiques
Consommations d’alcool et de tabac
Alimentation : iode – goitrogènes
Taille, indice de masse corporelle
Facteurs hormonaux et reproductifs : Âge aux premières règles, parité élevée, ménopause
Contraception orale / traitements hormonaux de la ménopause
Expositions chimiques environnementales / professionnelles
6
RECHERCHE DES FACTEURS DE RISQUE : PRINCIPAUX TYPES D’ÉTUDES ÉPIDÉMIOLOGIQUES
• Etudes de cohorte• Population non malade au temps T0, suivie au cours du temps• On compare l’incidence de la maladie chez les exposés à l’incidence chez
les non exposés RR• Nécessite de grandes populations suivies longtemps pour disposer d’un
nombre suffisant de cas de cancer
• Etudes cas-témoins• Sélection des cas au début de l’étude (registres du cancer, services
hospitaliers) + sélection de témoins comparables sur l’âge, le sexe,…• On compare la fréquence du facteur de risque chez les cas à la fréquence
chez les témoins OR (= RR)• Informations sur les facteurs de risque recueillies rétrospectivement
ÉTUDE CATHY
Étude cas-témoins en population Calvados, Marne, Ardennes
Cas Cancers papillaires et vésiculaires de la thyroïde, diagnostic histologique Registre des cancers 621 cas ( 25 ans) incidents entre 2002 et 2007
Témoins 706 témoins tirés au sort en population par un institut de sondage (CSA) 25 ans à la date de référence Appariement par fréquence aux cas sur l’âge, le sexe et le département
Questionnaire standardisé, entretiens face-à-face Informations socio-démographiques Antécédents médicaux Antécédents familiaux Historiques résidentiel et professionnel détaillés Historique hormonal et reproductif chez les femmes Caractéristiques anthropométriques (historique)
Banque d’ADN
8
9
Hemminki et al. 1999, EJC
Registre des cancers familiaux + Registre national suédois des cancers
550 000 cas de cancer
Risque de cancer de la thyroïde x 9.1 (5.7 -13) chez un enfant dont la mère est atteinte d’un cancer de la thyroïde
Cancer de la thyroïde = l’un des cancers dont le risque familial le plus élevé
Czene et al. 2002, IJC
Modélisation de la part des facteurs de risque génétiques et environnementaux
Analyse pour les 15 cancers les plus fréquents
Cancer de la thyroïde = seul cancer pour lequel la part génétique > 50%
RISQUE FAMILIAL DE CANCER THYROÏDIEN
Peu de gènes de susceptibilité connus
Etudes d’association entre cancer thyroïdien et polymorphismes génétiques (Single Nucleotide Polymorphism SNP)
Approche « gènes candidats » (24 gènes étudiés)
Approche « génome entier » (Gudmundsson et al 2009, Nat Gen) 2 locus identifiéso Chromosome 9q22.33 (rs965513) : OR=1.75 p=1.7x10-27
Gène FOXE1 – variant associé avec TSH bas - T4 bas – T3 élevé
o Chromosome 14q13.3 (rs944289) : OR=1.37 p=2.0x10-9 Gène NKX2 – variant associé à T4SH bas
10
GÈNES DE SUSCEPTIBILITÉ ASSOCIÉS AU RISQUE DE CANCER THYROÏDIEN
(NON MÉDULLAIRE)
– Fumeurs actuels 0,6 (0,6-0,7)
– Ex-fumeurs0,9 (0,8-1,1)
– Diminution significative de l’OR avec la durée du tabagisme et le nombre de cigarettes/jour
TABAC ET CANCER DE LA TYROÏDEANALYSE POOLÉE (MACK ET AL. 2003)
12
Tabac chez les femmes
Études de cohorte
Études cas-témoins
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
Odds ratio
Etude CATHY,
Nagano, 2007
Guignard, 2007
Mack, 2003
Rinaldi, 2012
Kabat, 2012
Meinhold, 2010
Navarro-Silvera, 2009
483C/505T
362C/362T
293C/354T
2247C/3699T
508 cas
276 cas
242 cas
169 cas
0.8
0.4
1.0
0.6
1.4
0.3
0.5
0.8
[0.6-1.2]
[0.2-0.7]
[0.6-1.5]
[0.6-0.7]
[1.0-1.9]
[0.2-0.8]
[0.4-0.8]
[0.4-1.4]
Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]
• Au total : effet « protecteur » du tabac globalement consistant entre études• Mécanismes possibles
Diminution du taux de TSH par le tabac (Fisher 1997) Propriétés anti-oestrogéniques du tabac
Méta-analyse
TABAC ET CANCER DE LA TYROÏDEETUDES PUBLIÉES DEPUIS 2003
FACTEURS DE RISQUE ALIMENTAIRES APPORT IODÉ - CRUCIFÈRES
• Hypothèses de départ basées sur des corrélations écologiques
• Incidence des CT élevée dans des zones de forte consommation d’aliments riches en iode (poissons, fruits de mer) : Hawaï, Islande, Polynésie…
• Incidence élevée des cancers vésiculaires dans des zones de déficit iodé (Pettersson, 1991)
Interprétation difficile
Réalisation d’études épidémiologiques basées sur des questionnaires alimentaires individuels
LÉGUMES CRUCIFÈRES ET NON CRUCIFÈRES
Méta-analyse
Méta-analyse
A noter : consommation élevée de légumes crucifères + déficit iodé OR = 1.86 (1.01, 3.43) chez les femmes de Nouvelle-Calédonie
(Truong et al. 2010)
POISSONS, FRUITS DE MER
Méta-analyse
Méta-analyse
Méta-analyse
FACTEURS ALIMENTAIRESDISCUSSION
• Évaluation des apports alimentaires difficile et peu précise (questionnaires alimentaires)
• Résultats globalement inconsistants pour :• Apport iodé, consommation de poissons et fruits de mer• Prise de suppléments iodés
• Consommation de légumes crucifères (augmentation possible du risque peut-être favorisée par déficit iodé ?)
Au total : liens avec cancer thyroïdien non établis
Taille chez les femmes
0 1 2 3 4 5 6 7
Odds ratio
Etude CATHY,
Suzuki, 2009
Brindel, 2008
Guignard, 2007
DalMaso, 2000
Rinaldi, 2012
Kabat, 2012
Meinhold, 2010
Clavel-Chapelon, 2009
Sung, 2009
Engeland, 2006
483C/505T
131C/655T
195C/315T
293C/354T
2056C/3358T
508 cas
294 cas
242 cas
317 cas
1550 cas
1456 cas
1.6
2.5
2.1
1.4
1.2
1.6
1.5
1.1
1.2
2.1
1.4
[1.1-2.3]
[0.9-6.7]
[1.1-4.1]
[0.8-2.5]
[1.0-1.4]
[1.2-2.2]
[1.1-2.1]
[0.8-1.6]
[0.9-1.7]
[1.8-2.4]
[1.2-1.6]
Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]
0 1 2 3 4 5 6 7
Odds ratio
Etude CATHY,
Suzuki, 2009
Brindel, 2008
Guignard, 2007
DalMaso, 2000
Rinaldi, 2012
Meinhold, 2010
Sung, 2009
Engeland, 2006
138C/201T
42C/210T
24C/44T
39C/58T
417C/965T
58 cas
40 cas
43 cas
479 cas
1.6
2.4
3.6
2.2
1.5
1.9
0.6
2.1
1.3
[1.1-2.3]
[1.0-5.8]
[0.9-14]
[0.4-11.2]
[1.1-2.1]
[0.9-4.1]
[0.2-1.6]
[1.8-2.4]
[1.1-1.6]
Etudes Effectifs OR (ou RR)
Taille chez les hommes
FACTEURS ANTHROPOMÉTRIQUESTAILLE
INDICE DE MASSE CORPORELLE
18
Femmes
0 1 2 3 4
Odds ratio
Etude CATHY,
Suzuki, 2009
Brindel, 2008
Guignard, 2007
DalMaso, 2000
Rinaldi, 2012
Kabat, 2012
Meinhold, 2010
Clavel-Chapelon, 2009
Engeland, 2006
483C/505T
131C/655T
195C/315T
293C/354T
2056C/3358T
508 cas
294 cas
242 cas
317 cas
1456 cas
1.6
1.4
2.3
1.9
1.2
1.4
1.5
1.7
1.6
1.2
[1.1-2.3]
[0.8-2.2]
[1.1-4.7]
[1.0-3.4]
[1.0-1.4]
[1.0-1.9]
[1.1-2.1]
[1.0-2.9]
[1.1-2.2]
[1.0-1.4]
Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]
0 2 4 6 8 10
Odds ratio
Etude CATHY,
Suzuki, 2009
Brindel, 2008
Guignard, 2007
DalMaso, 2000
Rinaldi, 2012
Meinhold, 2010
Engeland, 2006
138C/201T
42C/210T
24C/44T
39C/58T
417C/965T
58 cas
40 cas
479 cas
1.6
3.2
7.4
1.0
1.0
0.6
2.1
1.1
[1.1-2.3]
[1.0-9.8]
[1.3-42.3]
[0.3-3.8]
[0.8-1.4]
[0.3-1.2]
[0.6-7.7]
[0.7-1.7]
Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]
Hommes
FACTEURS ANTHROPOMÉTRIQUESDISCUSSION
• Associations faibles mais consistantes avec :• La taille
• L’Indice de masse corporelle
• Interprétation• Biais de détection ?
• Mécanismes évoqués • Augmentation des taux sériques de TSH
• Production d’oestrogènes tissu adipeux
• Production d’IGF
• Le surpoids pourrait jouer un rôle dans l’augmentation de l’incidence des cancers thyroïdiens au cours du temps
FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS
• Rôle des facteurs hormonaux et reproductifs chez la femme
• Variables étudiées : • Âge à la puberté, âge à la ménopause, régularité des régles
• Parité, âge à la première grossesse
• Durée totale des cycles menstruels
FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS
21
Âge aux premières règles (années)
0 1 2 3 4
Odds ratio
Etude CATHY,
Truong, 2005
Sakoda, 2002
Mémon, 2002
Rossing, 2000
Mack, 1999
Negri, 1999
Schonfeld, 2011
Horn-Ross, 2011
Meinhold, 2010
Navarro-Silvera, 2005
Irribaren, 2001
483C/505T
293C/354T
544C/558T
238C/238T
410C/574T
292C/292T
2247C/3699T
312 cas
233 cas
242 cas
169 cas
196 cas
>16 vs <11
>16 vs <11
>16 vs 12
>17 vs <10
16-19 vs <12-13
>15 vs <10
>16 vs <13
>14 vs <13
>15 vs <14
>15 vs <11
>13 vs <12
>16 vs 13-14
1.5
1.2
1.5
1.5
1.7
1.2
1.2
0.9
1.2
1.5
1.1
0.8
[1.0-2.2]
[0.7-1.9]
[1.0-2.3]
[0.7-3.5]
[1.0-3.0]
[0.7-2.0]
[1.0-1.4]
[0.8-1.2]
[0.9-1.7]
[0.7-2.9]
[0.8-1.5]
[0.4-1.5]
Etudes Effectifs Variable OR (ou RR) OR [IC95%]
FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS
22
Âge à la ménopause (années)
0 1 2 3 4 5
Odds ratio
Etude CATHY,
Brindel, 2008
Truong, 2005
Memon, 2002
Sakoda, 2002
Negri, 1999
Schonfeld, 2011
483C/505T
201C/324T
293C/354T
238C/238T
544C/558T
2247C/3699T
312 cas
>54 vs <44
>46 vs <41
>51 vs <48
>50 vs <45
>54 vs <45
>52 vs <45
>54 vs 50-54
0.4
0.3
0.8
0.8
0.6
0.8
1.3
[0.2-0.9]
[0.1-1.5]
[0.4-1.6]
[0.1-5.0]
[0.2-1.9]
[0.5-1.2]
[0.8-2.0]
Etudes Effectifs Variable OR (ou RR) OR [IC95%]
FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS
23
Parité
0 2 4 6
Odds ratio
Etude CATHY,
Brindel, 2008
Truong, 2005
Sakoda, 2002
Mémon, 2002
Rossing, 2000
Mack, 1999
Negri, 1999
Schonfeld, 2011
Horn-Ross, 2011
Meinhold, 2010
Navarro-Silvera, 2005
Irribaren, 2001
483C/505T
201C/324T
293C/354T
544C/558T
238C/238T
410C/574T
292C/292T
2247C/3699T
312 cas
233 cas
242 cas
169 cas
196 cas
> 5 vs 0
> 7 vs 0
> 7 vs 0
> 2 vs 0
> 10 vs 0
> 3 vs 0
> 2 vs 0
> 3 vs 0
> 2 vs 0
> 2 vs 0
> 2 vs 0
> 4 vs 0
> 2 vs 0
2.4
1.7
2.2
1.4
2.0
1.1
1.2
1.2
0.8
0.8
0.9
1.1
1.5
[0.9-6.7]
[0.7-4.4]
[1.1-4.3]
[0.8-2.4]
[0.7-5.8]
[0.5-2.3]
[0.7-2.0]
[0.7-2.0]
[0.6-1.0]
[0.6-1.1]
[0.6-1.3]
[0.8-1.5]
[0.9-2.3]
Etudes Effectifs Variable OR (ou RR) OR [IC95%]
FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFS
24
Contraception orale
0.4 0.8 1.2 1.6
Odds ratio
Etude CATHY,
Truong, 2005
Mémon, 2002
Sakoda, 2002
La Vecchia, 1999
Mack, 1999
Rossing, 1998
Schonfeld, 2011
Horn-Ross, 2011
Meinhold, 2010
Navarro-Silvera, 2005
Irribaren, 2001
483C/505T
293C/354T
238C/238T
544C/558T
2132C/3301T
292C/292T
410C/574T
312 cas
233 cas
242 cas
144 cas
196 cas
0.7
1.1
0.96
0.73
1.2
1.0
0.6
0.9
1.06
1.28
1.1
1.07
[0.5-1.0]
[0.8-1.7]
[0.7-1.4]
[0.52-0.97]
[1.0-1.4]
[0.6-1.6]
[0.4-0.9]
[0.7-1.1]
[0.75-1.50]
[0.91-1.82]
[0.6-1.6]
[0.69-1.67]
Etudes Effectifs OR (ou RR) OR [IC95%]
CONTRACEPTION ORALE : FOCUS SUR L’ÉTUDE CATHY
Ca/Co
(430/505)ORa [95%CI]
Oralcontraceptives
Never 123/119 1 reference
Ever 303/384 0.6 [0.4-0.9]
DurationofOCuse
Never 123/119 1 reference
<5years 65/70 0.7 [0.5-1.2]
6-10years 65/72 0.7 [0.4-1.2]
10-19years 94/148 0.5 [0.3-0.8]
>20years 68/84 0.6 [0.4-1.0]
pfortrendaOddsratiosadjustedforageandresidenceareab Odds ratios adjusted for age, residence area, education level, marital
status,bodymassindex,smokingstatus,alcoholdrinkingandnumber
Papillarythyroidcancer
O,O1
DURÉE CUMULÉE DES CYCLES MENSTRUELS
ETUDE CATHY
• Durée des cycles menstruels (années) calculée à partir de:Date de début des règles, date de ménopause, durée totale des grossesses, durée des périodes d’allaitement
ETUDE CATHY: RÉSULTATS COMPARÉS AVEC LE CANCER DU SEIN
27
CATHY:
Cancer de la thyroïde
Cancer du sein
Âge aux premières règles+ - -
Âge à la ménopause- +
Parité élevée+ - -
Durée totale des cycles menstruels
(années) - - ++
Contraception orale- - +
Traitement hormonal de la ménopause- ++
Allaitement- -
+ : association positive
- : association négative
FACTEURS HORMONAUX ET REPRODUCTIFSDISCUSSION
• Jusqu’à présent, les études épidémiologiques n’ont pas permis de mettre en évidence de quelle façon les facteurs de risque hormonaux/reproductifs influencent le risque de CT• études hétérogènes de qualité méthodologique variable
• Puissance statistique insuffisante
• Etude CATHY • Associations inverses entre le risque de cancer de la thyroïde et
• L’utilisation d’une contraception orale
• La durée cumulée des cycles menstruels
• Associations en miroir de ce qui est observé pour le cancer du sein
FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX ET PROFESSIONNELS
• Composés environnementaux suspectés• Polluants organochlorés persistants : PCB, dioxines et
furanes, pesticides organochlorés
• Phtalates; bisphenol A, alkylphenols
• Thiocyanates
• Nitrates
• Aluminium, Cadmium, Plomb
• Augmentation du risque de CT observé avec• Industrie de la pâte à papier
• Réparation automobile
• Electriciens – électroniciens
• Très peu d’études, résultats à confirmer
SYNTHÈSE DES RÉSULTATS
30
En plus des radiations ionisantes, les études épidémiologiques ont permis :
1. De confirmer le rôle important des antécédents familiaux
2. D’évoquer un rôle possible de la consommation de crucifères
3. De montrer que la taille et l’IMC sont des facteurs de risque indépendants• Participation possible du surpoids à l’augmentation d’incidence du cancer
de la thyroïde
4. De proposer des pistes nouvelles sur les facteurs hormonaux• Associations inverses avec le nombre de cycles menstruels et avec la
prise d’une contraception orale
5. N’ont pas étudié de façon approfondie les facteurs environnementaux• Perturbateurs endocriniens : données insuffisantes• Rôle des nitrates (alimentation, eau de boisson) évoqué• Associations suggérées avec certaines professions à confirmer
PERSPECTIVES DE RECHERCHE
Approfondir les connaissances sur le rôle des œstrogènes dans lescancers de la thyroïde
Étude des expositions environnementales basées sur desbiomarqueurs d’exposition (PCB, nitrates…)
Recherche de nouveaux facteurs de susceptibilité génétique
Étude des interactions gène-environnement
Analyses poolées –Consortiums internationaux
31
PARTICIPANTS
• Inserm U1018 – CESP – Epidémiologie environnementale des cancers : • Thérèse Truong
• Christophe Leux
• Pascal Guénel
• MRC – Cambridge • Sylvia Richardson
• Centre de Ressources Biologiques des Saints-Pères – Inserm U775 • Claire Mulot
• Pierre Laurent-Puig
• Registre général des tumeurs du Calvados• Anne-Valérie Guizard
• Registre des cancers de la thyroïde de Marne-Ardennes• Claire Schvartz
• Financeurs: Fondation de France, INCa, EDF, InVS, Inserm
07/06/13 32