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18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 11
Les essais cliniquesLes essais cliniques
Culture générale
Pharmacie
2007-2008
Culture générale
Pharmacie
2007-2008
18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 22
Les essais cliniquesLes essais cliniques
Historique Développement du médicament Les essais cliniques Ethique et patient Les Comités de protection des personnes Conclusion
Historique Développement du médicament Les essais cliniques Ethique et patient Les Comités de protection des personnes Conclusion
18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 33
HistoriqueHistorique Réglementation:
Avant 1988: recherche thérapeutique légale mais recherche scientifique à but cognitif reconnue sans être encore légale.
OMS 1981: premières recommandations Directive européenne 75/138 du 20 mai 1975 sur les essais
cliniques. CCNE: Comité consultatif national d’éthique créé en 1983 Loi Huriet-Sérusclat du 20 décembre 1988 et création des
Comités consultatifs de protection des personnes en recherche biomédicale.
Réglementation: Avant 1988: recherche thérapeutique légale mais
recherche scientifique à but cognitif reconnue sans être encore légale.
OMS 1981: premières recommandations Directive européenne 75/138 du 20 mai 1975 sur les essais
cliniques. CCNE: Comité consultatif national d’éthique créé en 1983 Loi Huriet-Sérusclat du 20 décembre 1988 et création des
Comités consultatifs de protection des personnes en recherche biomédicale.
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HistoriqueHistorique
Réglementation: Directive européenne 2001/20/Ce du 4 avril 2001 sur
les essais cliniques Loi 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de
santé publique. Décrets d’application en cours de publication.
Subordination des essais à une autorisation préalable.
Réglementation: Directive européenne 2001/20/Ce du 4 avril 2001 sur
les essais cliniques Loi 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de
santé publique. Décrets d’application en cours de publication.
Subordination des essais à une autorisation préalable.
18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 55
HistoriqueHistorique
Recherches autorisées sur êtres humains, sauf embryons et êtres décédés (mais autorisés sur patients en état de mort cérébrale).
Et avant ? Recherche sur cadavres, prisonniers, esclaves…
Recherches autorisées sur êtres humains, sauf embryons et êtres décédés (mais autorisés sur patients en état de mort cérébrale).
Et avant ? Recherche sur cadavres, prisonniers, esclaves…
18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 66
HistoriqueHistorique
Les expérimentations nazis dans les camps de concentration: 30 « projets » dont les recherches sur l’hypothermie avec des « cobayes » prisonniers civils ou russes.
Sigmund Rascher, Josef Mengele… Quel intérêt pour ces études ? Doit-on les
utiliser ? Sont-elles scientifiques ?
Les expérimentations nazis dans les camps de concentration: 30 « projets » dont les recherches sur l’hypothermie avec des « cobayes » prisonniers civils ou russes.
Sigmund Rascher, Josef Mengele… Quel intérêt pour ces études ? Doit-on les
utiliser ? Sont-elles scientifiques ?
18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 77
HistoriqueHistorique
L’unité 731 de Mandchourie. De 1941 à 1945 à Pingfang. Recherche d’armes bactériologiques avec
des cobayes chinois, russes, coréens. Responsables protégés, documents occultés
et secrets encore conservés.
L’unité 731 de Mandchourie. De 1941 à 1945 à Pingfang. Recherche d’armes bactériologiques avec
des cobayes chinois, russes, coréens. Responsables protégés, documents occultés
et secrets encore conservés.
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18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 99
HistoriqueHistorique
Thalidomide: Europe 1950-1960. Hypnotique donné à des femmes enceintes
et responsable de centaines de cas de malformations.
Problématique des médicaments mis sur le marché sans étude préalable sur animaux, puis volontaires sains et enfin patients.
Thalidomide: Europe 1950-1960. Hypnotique donné à des femmes enceintes
et responsable de centaines de cas de malformations.
Problématique des médicaments mis sur le marché sans étude préalable sur animaux, puis volontaires sains et enfin patients.
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HistoriqueHistorique
Il existe des règles éthiques adoptées par l’association médicale mondiale et l’OMS.
Elles sont basées sur le code de Nüremberg et sur la déclaration d’Helsinki.
L’intérêt du patient prime sur l’intérêt général ou l’intérêt de la science ou celui de l’entreprise.
Il existe des règles éthiques adoptées par l’association médicale mondiale et l’OMS.
Elles sont basées sur le code de Nüremberg et sur la déclaration d’Helsinki.
L’intérêt du patient prime sur l’intérêt général ou l’intérêt de la science ou celui de l’entreprise.
18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 1111
HistoriqueHistorique
La recherche biomédicale comprend: Les recherches à but thérapeutique appelées avec bénéfice
individuel direct Les recherches à but cognitif sans bénéfice individuel
direct Nécessité de recruter des volontaires sains avec
visite médicale, assurance et limitation du nombre d’essais avec un fichier national.
La loi du 9 août 2004 introduit la notion de bénéfice-risque en remplacement de celle de bénéfice individuel direct.
La recherche biomédicale comprend: Les recherches à but thérapeutique appelées avec bénéfice
individuel direct Les recherches à but cognitif sans bénéfice individuel
direct Nécessité de recruter des volontaires sains avec
visite médicale, assurance et limitation du nombre d’essais avec un fichier national.
La loi du 9 août 2004 introduit la notion de bénéfice-risque en remplacement de celle de bénéfice individuel direct.
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Développement du médicamentDéveloppement du médicament
Temps et moyens: 300 à 500 millions d’euros pour une molécule 1 molécule sur 5000 5 à 10 ans de développement
3 starters: Brevet Marketing Financement
Temps et moyens: 300 à 500 millions d’euros pour une molécule 1 molécule sur 5000 5 à 10 ans de développement
3 starters: Brevet Marketing Financement
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Développement du médicamentDéveloppement du médicament
Etapes d’évolution du médicament: Techniques de fabrication Techniques de mise en forme pharmaceutique
(méthode galénique) Tests chez l’animal Tests chez l’homme Dossier scientifique et administratif
Etapes d’évolution du médicament: Techniques de fabrication Techniques de mise en forme pharmaceutique
(méthode galénique) Tests chez l’animal Tests chez l’homme Dossier scientifique et administratif
18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 1414
Les essais cliniquesLes essais cliniques
Pour améliorer la connaissance d’une pathologie (diagnostic, étiologie,
déterminants génétiques) d’une thérapeutique (médicament, dispositif
médical, stratégie thérapeutique)
Observation ? Quel niveau de rigueur ?
Pour améliorer la connaissance d’une pathologie (diagnostic, étiologie,
déterminants génétiques) d’une thérapeutique (médicament, dispositif
médical, stratégie thérapeutique)
Observation ? Quel niveau de rigueur ?
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18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 1616
Les essais cliniquesLes essais cliniques
Les étapes de la naissance du médicament: D’abord les études de pharmacologie
expérimentale: expérimentations in vitro et in vivo chez l’animal: toxicologie, tératogénèse, conditions d’efficacité et pharmacocinétique.
Problème d’éthique pour les expérimentations animales: ne faire que ce qui est strictement utile, incontournable et irremplaçable
Les étapes de la naissance du médicament: D’abord les études de pharmacologie
expérimentale: expérimentations in vitro et in vivo chez l’animal: toxicologie, tératogénèse, conditions d’efficacité et pharmacocinétique.
Problème d’éthique pour les expérimentations animales: ne faire que ce qui est strictement utile, incontournable et irremplaçable
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Les essais cliniquesLes essais cliniques
Préclinique
0 Expérimentation in vitro et chez l’animal.
Précoce I Etude des conditions de tolérance chez l’homme (mécanisme d’action, dose maximale tolérée)
Intermédiaire
II
Etude des conditions de l’efficacité et définition des modalités thérapeutiques. (dose minimale efficace, choix parmi plusieurs alternatives, tolérance, pharmacocinétique)
confirmation
III
Etude de l’efficacité et de la tolérance dans les indications revendiquées. Par rapport à un traitement de référence, étude de la tolérance.
tardive IV
Etude en conditions usuelles de prescription, effets rares et étude des facteurs d’échec.
18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 1818
Méthodologie généraleMéthodologie générale
Suivi de la réglementation: Loi Huriet-Sérusclat de 1988 modifiée en 2004 Acteurs: promoteur, investigateur médecin, personne
qui se prête à la recherche. Menées pour augmenter les connaissances médicales Dirigées par des personnes compétentes Les personnes qui y prennent part sont protégées au
maximum Information des personnes, consentement écrit.
Suivi de la réglementation: Loi Huriet-Sérusclat de 1988 modifiée en 2004 Acteurs: promoteur, investigateur médecin, personne
qui se prête à la recherche. Menées pour augmenter les connaissances médicales Dirigées par des personnes compétentes Les personnes qui y prennent part sont protégées au
maximum Information des personnes, consentement écrit.
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Les protocoles d’essais cliniques
Les protocoles d’essais cliniques
Objectif de l’essai: scientifique (cinétique), comparatif à placebo, à une référence, recherche de supériorité, d ’équivalence
Justificatif scientifique Nature de l’essai: mono ou multicentrique Nombre de personnes, inclus, analysés Durées de l’essai: inclusion, étude, analyse Randomisation: répartition au hasard Inclusion: critères spécifiques
Objectif de l’essai: scientifique (cinétique), comparatif à placebo, à une référence, recherche de supériorité, d ’équivalence
Justificatif scientifique Nature de l’essai: mono ou multicentrique Nombre de personnes, inclus, analysés Durées de l’essai: inclusion, étude, analyse Randomisation: répartition au hasard Inclusion: critères spécifiques
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Les protocoles d’essais cliniques
Les protocoles d’essais cliniques
Critères d’exclusion: populations sites sensibles L’information des patients: claire et accessible Consentement éclairé: écrit, retrait possible à tout
moment Critères d’évaluation des résultats: un ou plusieurs,
principal et secondaire. Recueil des résultats:
Étude ouverte Étude en simple aveugle Étude en double aveugle
Critères d’exclusion: populations sites sensibles L’information des patients: claire et accessible Consentement éclairé: écrit, retrait possible à tout
moment Critères d’évaluation des résultats: un ou plusieurs,
principal et secondaire. Recueil des résultats:
Étude ouverte Étude en simple aveugle Étude en double aveugle
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Les protocoles d’essais cliniques
Les protocoles d’essais cliniques
Suivi de l’observance Analyse statistique Recueil des évènements indésirables Analyse intermédiaire
Suivi de l’observance Analyse statistique Recueil des évènements indésirables Analyse intermédiaire
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Ethique et patientEthique et patient
Pas d’expérimentation forcée Plusieurs points:
Respect des critères d’inclusion et d’exclusion Protection de certaines populations (femmes, enfants,
personnes privées de liberté, personnes non autonomes, personnes psychiatriques, débiles mentaux, patients inconscients..)
Effets inverses: une exclusion à priori peut entraîner une non indication future.
Avis des CPP et Afssaps (médicament) ou ministère de la santé (autre produit).
Pas d’expérimentation forcée Plusieurs points:
Respect des critères d’inclusion et d’exclusion Protection de certaines populations (femmes, enfants,
personnes privées de liberté, personnes non autonomes, personnes psychiatriques, débiles mentaux, patients inconscients..)
Effets inverses: une exclusion à priori peut entraîner une non indication future.
Avis des CPP et Afssaps (médicament) ou ministère de la santé (autre produit).
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Ethique et patientEthique et patient
Mars 2006 6 patients rémunérés ont reçu des injections d’un
nouveau médicament (TGN 1412) destiné à traiter des maladies cancéreuses et immunitaires.
Ils ont été hospitalisés en réanimation suite à des réactions graves (douleurs, maux de tête, transpiration, vomissements, perte de connaissance)
La réaction n’a pas été observée chez l’animal et semble spécifique à l’homme.
Mars 2006 6 patients rémunérés ont reçu des injections d’un
nouveau médicament (TGN 1412) destiné à traiter des maladies cancéreuses et immunitaires.
Ils ont été hospitalisés en réanimation suite à des réactions graves (douleurs, maux de tête, transpiration, vomissements, perte de connaissance)
La réaction n’a pas été observée chez l’animal et semble spécifique à l’homme.
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Patient ou cobaye ?Patient ou cobaye ?
Juin 2007: l’état du Nigeria pose une plainte contre Pfizer suite à un essai clinique réalisé en 1996 dans la province de Kano.
Un essai ouvert Trovan (trovafloxacine) versus Rocephine (ceftriaxone) a été mené chez 200 enfants atteints de méningite (100 et 100).
Il y a eu 11 décès (5 dans groupe Trovan et 6 dans groupe Rocéphine) et des enfants ont gardé des séquelles (surdité, troubles de la parole, de la vision, paralysies)
Juin 2007: l’état du Nigeria pose une plainte contre Pfizer suite à un essai clinique réalisé en 1996 dans la province de Kano.
Un essai ouvert Trovan (trovafloxacine) versus Rocephine (ceftriaxone) a été mené chez 200 enfants atteints de méningite (100 et 100).
Il y a eu 11 décès (5 dans groupe Trovan et 6 dans groupe Rocéphine) et des enfants ont gardé des séquelles (surdité, troubles de la parole, de la vision, paralysies)
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Patient ou cobaye ?Patient ou cobaye ?
L’état du Nigeria demande 2,75 milliards de dollars de dommages et intérêts.
Il a retiré sa plainte le 20 juillet 2007. En 1996, l’épidémie de méningite a tué
165000 personnes au Nigeria.
L’état du Nigeria demande 2,75 milliards de dollars de dommages et intérêts.
Il a retiré sa plainte le 20 juillet 2007. En 1996, l’épidémie de méningite a tué
165000 personnes au Nigeria.
18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 2626
Ethique et patientEthique et patient
Situations d’urgence: Recherche du consentement difficile Possibilité de consentement d’un tiers, membre
de la famille ou de la personne de confiance (parent, proche, médecin traitant désigné à l’avance) qui sera consulté et qui donnera un consentement. La personne qui participe à la recherche devant être informée et donner son avis dés que possible.
Situations d’urgence: Recherche du consentement difficile Possibilité de consentement d’un tiers, membre
de la famille ou de la personne de confiance (parent, proche, médecin traitant désigné à l’avance) qui sera consulté et qui donnera un consentement. La personne qui participe à la recherche devant être informée et donner son avis dés que possible.
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Ethique et patientEthique et patient
Publication des résultats: biais possibles si seuls les résultats positifs sont publiés.
Décision de publier tous les résultats. Communications scientifiques avec accord et pour
les essais en règle. Revues médicales et langage accessible pour les
patients. Publication des essais en cours sur internet:
www.ifpma.org
Publication des résultats: biais possibles si seuls les résultats positifs sont publiés.
Décision de publier tous les résultats. Communications scientifiques avec accord et pour
les essais en règle. Revues médicales et langage accessible pour les
patients. Publication des essais en cours sur internet:
www.ifpma.org
18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 2828
Ethique et patientEthique et patient
USA: en 1938, une étude est débutée pour effectuer un suivi des conséquences de la syphilis sur les patients. 400 sujets américains, noirs, pauvres sont inclus et suivis jusqu’en 1972. Aucun n’a reçu de pénicilline qui existe depuis 1945…
USA: en 1938, une étude est débutée pour effectuer un suivi des conséquences de la syphilis sur les patients. 400 sujets américains, noirs, pauvres sont inclus et suivis jusqu’en 1972. Aucun n’a reçu de pénicilline qui existe depuis 1945…
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Ethique et patientEthique et patient
Consentement éclairé: obligatoire mais est-ce toujours le cas (analphabète, enfants..)
Rémunération: pas si bénéfice possible mais remboursement des frais possible (quelle différence et quelle contrôle ?)
Coût des produits étudiés en fin d’étude ? Accessibilité des produits pour les sorties d’étude et après l’étude et la mise sur le marché.
Placebo ou référence ? Placebo moins coûteux, et référence pas toujours accessible si sortie d’étude.
Consentement éclairé: obligatoire mais est-ce toujours le cas (analphabète, enfants..)
Rémunération: pas si bénéfice possible mais remboursement des frais possible (quelle différence et quelle contrôle ?)
Coût des produits étudiés en fin d’étude ? Accessibilité des produits pour les sorties d’étude et après l’étude et la mise sur le marché.
Placebo ou référence ? Placebo moins coûteux, et référence pas toujours accessible si sortie d’étude.
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1 Votre traitement n’est pas choisi par vous-même ou un docteur, mais par un ordinateur. Il y a habituellement une chance sur deux de recevoir l’un ou l’autre traitement.
2 Un ordinateur vous attribuera au hasard (comme par lancer de dés) de recevoir le traitement standard ou l’un des nouveaux traitements étant évalués.
3 Vous aurez un traitement qui vous sera attribué au hasard. Cette procédure attribue de manière aléatoire aux participants soit le traitement standard, soit le traitement à l’étude.
4 La décision vis à vis du traitement que vous recevrez s’appelle la « randomisation ». Cela signifie que vos médecins ne prennent pas eux-mêmes la décision, mais qu’elle est faite au hasard.
Jenkins V., Fallowfield L., Cox A.The preference of 600 patients for different descriptions
of randomisation;British Medical Journal, 2005, 92, 807-810
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5 Le traitement que vous recevrez sera déterminé par une procédure appelée « randomisation », c’est à dire qu’il ne sera pas chois par vous-même ou par votre médecin mais par un ordinateur, un peu comme pile ou face. Ceci est destiné à limiter les biais dans l’analyse de l’étude.
6 Vous aurez un traitement qui vous sera attribué au hasard. Cela signifie qu’il y a au moins deux groupes différents dans l’étude et que les participants sont mis dans l’un ou l’autre groupe au hasard. Cette randomisation est faite habituellement au hasard.
7 Vous aurez un traitement qui sera attribué au hasard. Cela signifie qu’un ordinateur va répartir les différents traitements de manière aléatoire aux patients inclus dans l’étude. Ceci est fait pour pour que chaque groupe ait une répartition similaire en ce qui concerne l’âge, le sexe et l’état de santé.
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Modèles décisionnelsModèles décisionnels
Le patient se confie au médecin qui, lui, doit utiliser ses compétences pour aboutir à une décision personnalisée. Modèle paternaliste: le médecin sait ce qui est bien pour
le patient (bienfaisance) Modèle informatif: seul le patient sait ce qui est bien
pour lui et il décide une fois informé (autonomie). Modèle délibératif: processus interactif (décision
partagée) Le type de choix dépend du patient et du temps
disponible à en discuter…
Le patient se confie au médecin qui, lui, doit utiliser ses compétences pour aboutir à une décision personnalisée. Modèle paternaliste: le médecin sait ce qui est bien pour
le patient (bienfaisance) Modèle informatif: seul le patient sait ce qui est bien
pour lui et il décide une fois informé (autonomie). Modèle délibératif: processus interactif (décision
partagée) Le type de choix dépend du patient et du temps
disponible à en discuter…
18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 3434
Les comités de protection des personnes
Les comités de protection des personnes
Les CPP remplacent les CCPPRB depuis la loi de 2004.
Avis rendu sur «la pertinence de la recherche, le caractère satisfaisant de l’évaluation des bénéfices et des risques attendus et le bien-fondé des conclusions »
Composé de médecins, pharmaciens, psychologues, usagers (associations), juristes,
Ne pas avoir de conflits d’intérêts. Enjeu des investissements industriels.
Les CPP remplacent les CCPPRB depuis la loi de 2004.
Avis rendu sur «la pertinence de la recherche, le caractère satisfaisant de l’évaluation des bénéfices et des risques attendus et le bien-fondé des conclusions »
Composé de médecins, pharmaciens, psychologues, usagers (associations), juristes,
Ne pas avoir de conflits d’intérêts. Enjeu des investissements industriels.
18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 3535
Les comités de protection des personnes
Les comités de protection des personnes
Doit-on inclure des personnes dans une étude dont on connaît déjà la réponse ?
Doit-on accepter une étude dont le protocole est trop fragile et inutilisable ?
Est-il éthique que des résultats ne soient pas publiés ?
Est-il éthique de faire un essai contre placebo alors qu’une référence existe ?
Doit-on inclure des personnes dans une étude dont on connaît déjà la réponse ?
Doit-on accepter une étude dont le protocole est trop fragile et inutilisable ?
Est-il éthique que des résultats ne soient pas publiés ?
Est-il éthique de faire un essai contre placebo alors qu’une référence existe ?
18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 3636
Les comités de protection des personnes
Les comités de protection des personnes
Dossier soumis à étude (délai de 45 jours) pour avis.
Soumis par promoteur, exposé par médecin expérimentateur.
Discussion en réunion après étude préalable puis vote.
Transmission des avis au promoteur et aux autorités compétentes.
Dossier soumis à étude (délai de 45 jours) pour avis.
Soumis par promoteur, exposé par médecin expérimentateur.
Discussion en réunion après étude préalable puis vote.
Transmission des avis au promoteur et aux autorités compétentes.
18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 3737
Rôle éthique des CPPRôle éthique des CPP
Vérifier la validité des critères d’inclusion et d’exclusion (populations à protéger).
Justification scientifique de l’étude. Poids de certaines procédures:
Rendez-vous (nombre, durée) Prélèvements Prises médicamenteuses
Sortie d’essai Prise en charge, rémunération Information Consentement
Vérifier la validité des critères d’inclusion et d’exclusion (populations à protéger).
Justification scientifique de l’étude. Poids de certaines procédures:
Rendez-vous (nombre, durée) Prélèvements Prises médicamenteuses
Sortie d’essai Prise en charge, rémunération Information Consentement
18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 3838
ConclusionConclusion
Les essais cliniques sont nécessaires, mais demandent un suivi très lourd ce qui augmente le coût de développement des produits.
Investissement incontournable étant donné les risques pour les patients et les bénéfices attendus.
Problème éthique pour la protection des patients et la promotion des nouveautés.
Les essais cliniques sont nécessaires, mais demandent un suivi très lourd ce qui augmente le coût de développement des produits.
Investissement incontournable étant donné les risques pour les patients et les bénéfices attendus.
Problème éthique pour la protection des patients et la promotion des nouveautés.