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Diagnostic et épidémiologie des hépatites virales

Philippe Sogni Hépatologie, Hôpital Cochin, Université Paris Descartes, INSERM U567

DES 13 Fev 2009

Plan

•  Démarche diagnostique •  Hépatite A •  Hépatite E •  Hépatite B •  Hépatite C

DES 13 Fev 2009 2

Plan

•  Démarche diagnostique •  Hépatite A •  Hépatite E •  Hépatite B •  Hépatite C

DES 13 Fev 2009 3

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Démarche diagnostique « Hépatite aigüe » (ALAT > 5 N)

Interrogatoire ALAT, ASAT, gGT, PA., Bili. tot. et conj., TP

Foie de choc Foie septique Migration lithiasique

Budd-Chiari Autres vasculopathies

Echo-Doppler foie (voies biliaires,

perméabilité vasculaires)

Apprécier la sévérité clinico-bilogique

DES 13 Fev 2009

TP, encéphalopathie (signes minimes) ? Co-morbidité ? Aiguë ou aiguë sur chronique ?

5

Démarche diagnostique « Hépatite aigüe » (ALAT > 5 N)

Interrogatoire ALAT, ASAT, gGT, PA., Bili. tot. et conj., TP

Foie de choc Foie septique Migration lithiasique

Budd-Chiari Autres vasculopathies

Echo-Doppler foie (voies biliaires,

perméabilité vasculaires)

Apprécier la sévérité clinico-bilogique

Prise médicamenteuse Exposition à des toxiques

Hépatite médicamenteuse DES 13 Fev 2009

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Démarche diagnostique « Hépatite aigüe » (ALAT > 5 N)

Interrogatoire ALAT, ASAT, gGT, PA., Bili. tot. et conj., TP

Foie de choc Foie septique Migration lithiasique

Budd-Chiari Autres vasculopathies

Echo-Doppler foie (voies biliaires,

perméabilité vasculaires)

Apprécier la sévérité clinico-bilogique

Hépatite alcoolique aiguë Foie tumoral

DES 13 Fev 2009

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Démarche diagnostique « Hépatite aigüe » (ALAT > 5 N)

Interrogatoire ALAT, ASAT, gGT, PA., Bili. tot. et conj., TP

Facteur de risque viral : • Comportemental • Géographique • Professionnel… Syndrome pré-ictérique

Apprécier la sévérité clinico-bilogique

Diagnostic d’hépatite aigüe présumée de cause virale

AgHBs, IgM antiHBc IgM antiVHA PCR-VHC

1 DES 13 Fev 2009

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Démarche diagnostique « Hépatite aigüe » (ALAT > 5 N)

Interrogatoire ALAT, ASAT, gGT, PA., Bili. tot. et conj., TP

Facteur de risque viral : • Comportemental • Géographique • Professionnel… Syndrome pré-ictérique

Apprécier la sévérité clinico-bilogique

Diagnostic d’hépatite aigüe présumée de cause virale

AgHBs, IgM antiHBc IgM antiVHA PCR-VHC

1 2

DES 13 Fev 2009

Ac antiVHE (PCR-VHE) IgM antiCMV, Ag CMV IgM VCA IgM HSV Ac antiVHD si AgHBs+

Hépatites virales aiguës (3) Autres virus

•  Rougeole •  Rubéole •  Virus ECHO •  Virus Coxsackie •  Paramyxovirus •  Infections virales tropicales

–  Dengue –  Fièvre jaune –  Fièvres hémorragiques (Lhassa, Marburg, Ebola) –  Hantavirus

DES 13 Fev 2009 9

10

Démarche diagnostique « Hépatite aigüe » (ALAT > 5 N)

Interrogatoire ALAT, ASAT, gGT, PA., Bili. tot. et conj., TP

Facteur de risque viral : • Comportemental • Géographique • Professionnel… Syndrome pré-ictérique

Apprécier la sévérité clinico-bilogique

Diagnostic d’hépatite aigüe présumée de cause virale

AgHBs, IgM antiHBc IgM antiVHA PCR-VHC

1 2

Pas d’anamnèse évidente

DES 13 Fev 2009

Ac antiVHE (PCR-VHE) IgM antiCMV, Ag CMV IgM VCA IgM HSV Ac antiVHD si AgHBs+

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Démarche diagnostique « Hépatite aigüe » (ALAT > 5 N)

Interrogatoire ALAT, ASAT, gGT, PA., Bili. tot. et conj., TP

Apprécier la sévérité clinico-bilogique Pas d’anamnèse

évidente

Hépatopathie auto-immune (Surcharge en fer) Surcharge en cuivre (Déficit en alpha-1-antitrypsine)

DES 13 Fev 2009

DES 13 Fev 2009 12

Les hépatites virales

A B C D E Acide nucléique ARN ADN ARN ARN ARN

Contami-nation

Oro-fécale

Sang sexe,

verticale

Sang (sexe)

verticale

Toxico-manie

Oro-fécale

H. aiguë grave + ++ Non ++ ++

Chronicité Non Oui Oui Oui Non

Vaccin Oui Oui Non (Oui) Non

DES 13 Fev 2009 13

Les hépatites virales

A B C D E Acide nucléique ARN ADN ARN ARN ARN

Contami-nation

Oro-fécale

Sang sexe,

verticale

Sang (sexe)

verticale

Toxico-manie

Oro-fécale

H. aiguë grave + ++ Non ++ ++

Chronicité Non Oui Oui Oui Non

Vaccin Oui Oui Non (Oui) Non

Plan

•  Démarche diagnostique •  Hépatite A •  Hépatite E •  Hépatite B •  Hépatite C

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DES 13 Fev 2009 15

Hépatite A

•  Diminution de l’incidence de l’hépatite A (enfants et adolescents)

•  Diminution de la protection naturelle chez l’adulte

•  Formes particulières –  Hépatite fulminante (1 ‰) : rôle des médicaments –  Hépatites bi-phasiques (adulte) –  Formes cholestatiques & formes prolongées (adulte)

•  Augmentation dans des groupes à risque : homosexuels masculins

•  Protection efficace du vaccin

Hépatite A

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Semaines après exposition

Incidence de l’hépatite A aux USA

DES 13 Fev 2009 17 www.cdc.gov

Vaccin disponible

Plan

•  Démarche diagnostique •  Hépatite A •  Hépatite E •  Hépatite B •  Hépatite C

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DES 13 Fev 2009 19

Hépatite virale E (1)

•  Facteurs de risque de contamination •  Contamination oro-fécale •  Sud-est asiatique, Afrique •  Cas autochtones

•  Sérologies (laboratoires spécialisés) •  Ac anti VHE •  PCR VHE

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Hépatite virale E (2)

•  Particularités •  Rare •  Petites épidémies fréquentes (autochtones) •  Grave chez la femme enceinte •  Jamais de forme chronique (?) •  Pas de vaccin disponible (en cours)

Plan

•  Démarche diagnostique •  Hépatite A •  Hépatite E •  Hépatite B •  Hépatite C

DES 13 Fev 2009 21

Hépatite B

DES 13 Fev 2009 22 www.cdc.gov

Materno-infantile Asie

Trans-cutanée (enfant) Afrique

Sexuel / Parentérale (UDIV) Europe / USA

Communautaire (domestique, nosocomiale)

Modes de contamination VHB : très contagieux

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DES 13 Fev 2009 24

Prévalence AgHBs + en France (1)

Rapport INVS 2004

Prévalence : 0,66 % ≈ 300 000 porteurs

DES 13 Fev 2009 25

VHB : Prévalence en France (2)

AgHBs + 0,66 % (0,44 – 1,05)

Ac. antiHBc + 8,18 % (6,96 – 9,59)

Hommes / Femmes 1,19 % / 0,16 %

CMUc : Oui / Non 2,06 % / 0,61 %

½ patients AgHBs + connaissait leur statut

Rapport INVS 2004

DES 13 Fev 2009 26

Hépatite B aiguë : incidence

Sérologies de l’hépatite B (1)

Etat du patient Sérologies Non protégé AgHBs –, Ac. antiHBs –, Ac. antiHBc –

Hépatite aiguë B AgHBs +, Ac. antiHBs –, Ac. antiHBc + (IgM)

Portage chronique du virus B

AgHBs +, Ac. antiHBs –, Ac. antiHBc + (IgG)

Hépatite B résolutive AgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc +

Vaccination AgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc – (Ac. antiHBs > 10 mUI/ml)

Réactivation AgHBs +, Ac. antiHBs –, Ac antiHBc + (IgG ou IgM < 200 UI/ml)

DES 13 Fev 2009 27

Hépatite B aiguë : sérologies

DES 13 Fev 2009 28

Mois après exposition

Sérologies de l’hépatite B (2) Ac. antiHBc + isolé

•  Ac. antiHBc IgM + (AgHBs – et Ac. antiHBs –) Fenêtre sérologique Hépatite B aiguë résolutive AgHBs négativé et Ac. antiHBs non encore positivé

•  Ac. antiHBc IgG + (AgHBs – et Ac. antiHBs –) 1. Soit AgHBs faux négatif → ADN du VHB ?

2 à 5 % sont ADN du VHB + AgHBs + en méthode sensible ou mutants HBs

2. Soit Ac. antiHBs faux négatif (hépatite B résolutive) Intérêt de vaccination pour avoir des Ac.antiHBs + ?

DES 13 Fev 2009 29

Portage chronique de l’AgHBs (AgHBs + > 6 mois)

Immuno-tolérance

Hépatite chronique

Portage asymptomatique

AgHBs + + +

ALAT N N à 5 x LSN N

ADN-VHB > 7 - 8 log 3 à 7 log < 3 log

Histologie hépatique (N)

Activité ± Fibrose ±

Activité = 0 Fibrose ?

DES 13 Fev 2009 30

Hépatite chronique B Les difficultés

Maladie non stable Risques de poussée (réactivation)

Facteurs de risque : immuno-dépression, corticoïdes… Séroconversion HBe / HBs

Prévalence élevée des virus mutant pré-C En France : 70 % des patients avec multiplication virale (ADN-

VHB +) sont Ac antiHBe +

Virus à ADN avec formes « quiescentes » cccDNA (intra-nucléaire super enroulé) → absence de guérison Intégration dans génome de l’hôte → carcinogénèse

DES 13 Fev 2009 31

DES 13 Fev 2009 32

VHB : Maladie non stable

1

10

102

103

104

105

106

107

108 Charges virales élevées

Charges virales faibles

Charges virales intermédiaires

Charges virales indétectables

Immunotolérance

Immunoélimination

Portage inactif

Guérison ?

Copies/ml

Rupture de tolérance

Réactivation

Arrêt de replication

Plan

•  Démarche diagnostique •  Hépatite A •  Hépatite E •  Hépatite B •  Hépatite C

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DES 13 Fev 2009 34 Hépatite C : WHO Weekly Epidemiol Rec 2000

DES 13 Fev 2009 35

Prévalence des ac. anti-VHC en France

Facteurs associés : •  CMU+ •  Origine •  Transfusion < 1992 •  UDIV ou nasale •  Tatouages

PCR-VHC + : 65 % (/ 81 % en 1994)

Diminution de l’incidence chez les jeunes adultes

Meffre et al. EASL2006 – INVS 2005

1,09% (0,66-1,81)

0,78% (0,50-1,23)

1,06% (0,68-1,66)

0,96% (0,35-2,64)

0,35% (0,19-0,65)

Prévalence : 0,84 % → 500.000 porteurs

DES 13 Fev 2009 36

Hépatite C aiguë

Décès attribués au carcinome hépatocellulaire sur cirrhose virale C

DES 13 Fev 2009 37 Deuffic et al. Hepatology 1999

Diagnostic de l’hépatite C •  Sérologie VHC + doit être confirmée par un 2° test différent

du premier sur un 2° prélèvement (sérologie ou PCR) •  Pas de marqueurs de chronicité ou du caractère aigu en

pratique clinique •  Hépatite C aiguë

–  Facteurs de risques récents, ALAT > 5 LSN, positivation d’une sérologie VHC négative (VIH, dialysés)

–  PCR-VHC + (avant Ac. antiVHC) •  Hépatite C chronique

–  ALAT : N – 3 LSN –  Ac. antiVHC + et PCR-VHC +

•  Une sérologie VHC + ne protège pas contre une re-contamination

DES 13 Fev 2009 38

Hépatite C : évolution spontanée

DES 13 Fev 2009 39

Mortalité des patients atteints par le VHC ou le VHB en France

Analyse des certificats de décès pour 2001 (+ envoi de questionnaires)

Décès dus au VHC : 4,5 décès / 100.000 habitants en 2001 Décès dus au VHB : 2,2 décès / 100.000 habitants en 2001

15 % des décès liés aux VHC ou VHB sont observés chez des malades VIH+

Asselah et al. J Hepatol 2007; 46 (S1) : S200 DES 13 Fev 2009 40

DES 13 Fev 2009 41

Hépatites post-transfusionnelles

Risque résiduel en France : VHB : 1 / 1 x 106

VHC : 1 / 6 x 106

VIH : 1 / 3,9 x 106

Dépistage génomique (PCR sur pool) du VHC et du VIH (2001)

Risque viral résiduel post-transfusionnel Virus recherchés dans dons de sang : VIH-1, VIH-2, VHC, VHB, HTLV, CMV

DES 13 Fev 2009 42

Virus Tests Dates VHB AgHBs 1 Dec 1071 VIH-1 et 2 Ac. antiVIH 1 et 2 1 Aout 1985 VHB – autres ALAT 15 Mars 1988 VHB – autres Ac. antiHBc 1 Oct 1988 VHC Ac. antiVHC 1 Mars 1990 HTLV-1 et 2 Ac. antiHTLV 1 1 Juil 1991 VIH-1 Dépistage génomique 1 Juil 2001 VHC Dépistage génomique 1 Juil 2001

VIH-1 VHC

Durée de la fenêtre sérologique 22 jours 66 jours

Délai de positivité du dépistage génomique 11 jours 7 jours

Nb de dons PCR + et Ac. – 1 à 2 / an 8 à 9 / an

Dépistage

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VIH (anticorps antiVIH)

(avec accord de la personne)

VHC (anticorps antiVHC)

VHB (AgHBs, Ac. antiHBs,

Ac. antiHBc)

VHD (Anticorps antiVHD)

Vaccination antiVHB et antiVHA