Post on 03-Mar-2020
Michel VillazSaint-Albin-de-Vaulserre, 15 avril 2017
MV170415
Desmédicamentsetdespolluantschimiquesdel’environnementdangereuxpourlaformationducerveau
L'intoxication du foetus aux anticonvulsivants
MV170414
‘Envoye spécial’ 16 mars 2017https://www.youtube.com/watch?v=ea4oSRrcf0A
Dépakine : un silence coupable
MV170415
leratsousvalproatecommemodèledel’autisme
lerapportANSMd’août2016
cequiétaitconnudepuislongtemps
massacreàladépakine,unéchecchoquantdenotresystèmedesanté
unealertesurlamalformationmédicale
MV170415
acidevalproïqueouvalproate
http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/serendipite.php
L'acide valproïque, est initialement appelé acide n-dipropylacétique, sa découverte comme médicament résulte d'un hasard heureux et de la sagacité de ses découvreurs grenoblois*: c'était le solvant dans lequel ils solubilisaient certaines molécules supposées actives mais peu solubles dans l’eau !
*descollèguesentrelelaboratoireBerthieretlafacdemédecine
lepremierdes17.212articlespubliésàcejoursurlevalproate!
unedécouvertegrenobloise…
synthèse en 1882 part Burton (chimiste américain)
acide acétique
1967:misesurlemarchéenFrance(laboratoiresLabaz-rachetésparSanofi,unecréationdeElf)1973:misesurlemarchéenGrande-Bretagne1978:misesurlemarchéauxEtats-Unis
PierreAllain,Angers
unanticonvulsivantnonbarbiturique,d’abordprescritdansletraitementdel’épilepsie,puisdansd’autresindications
lelaboratoireBerthiercélèbrepoursatisaneetsonbaumedesChartreuxdeDurbon
MV170415
http://social-sante.gouv.fr/ministere/documentation-et-publications-officielles/rapports/sante/article/rapport-d-etude-exposition-a-l-acide-valproique-et-ses-derives-au-cours-de-la
ALD:AffectiondeLongueDuréeGEU:grossesseextra-utérineFCS:faussecouchespontanée
2007-2014
valproate/dépakine,uneétudeaccablante
la période la plus à risque tératogène de l’exposition
MV170415
http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/
dépakineouvalproate
http://www.lfce.fr/
hLp://www.apesac.orgAssocia[ond’AideauxParentsd'EnfantssouffrantduSyndromedel'An[-Convulsivant
surlesitele20septembre
surlesitele7septembre
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MV170415
surlesiteLFCEau30mars2017
MV170414
https://lecrat.fr/
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MV170414
desrecommandations
hLp://www.apesac.orgAssocia[ond’AideauxParentsd'EnfantssouffrantduSyndromedel'An[-Convulsivant
retarddedéveloppement(langage,communica[on,..)a`eintescogni[ves,troublesducomportementdetypeau[s[que
anomaliesdutubeneural:spinabifidaouanencéphalie
MATERNALVALPROICACIDANDCONGENITALNEURALTUBEDEFECTSElisabethRobertetal.TheLancet1982
dysmorphiesfaciales
embryofœtopathies ou
embryopathies
http://www.orpha.net
Dernière mise à jour : Novembre 2015
risqueetrisquerelatif
craniosynostose
troublesdel'a`en[onavecousanshyperac[vité
malforma[ondesmembres,a`eintedesextrémités(‘mineures’)
INUTEROEXPOSURETOVALPROATEANDNEURALTUBEDEFECTSLindhoutD&SmithDTheLancet,1986
prévalenceinconnue-uneincidenced’anomaliesdutubeneuralassociéeàlaprisedevalproatedurantlagrossesseestiméeàde10à30foisl’incidenceobservéedanslapopulationgénérale
MV170415
de la plaque neurale au tube neural
développement embryonnaire du cerveau à partir de l’ectodermeles 3 feuillets embryonnaires fondamentaux
une étape importante : la fermeture du tube neural
versle28èmejourembryonnairetubeneuralmalfermé
antérieur:anencéphaliepostérieur:spinabifida
mouvementsmorphogénétiquessousladépendancedenombreuxfacteursmoléculaires,facteursdetranscription,gèneshoméotiques,hormonesthyroïdiennes,neurotransmetteurs(ycomprisGABA,avantmêmelaformationdessynapses)
MV170415uneétapemalfranchieadesconséquencessurlasuiteduprogramme
destemposimposésparl’horlogebiochimiquedescyclescellulaires
chaqueétapeseréalisantparlacombinaisond’expressiondegènesetd’activitéspontanée
desfenêtresdetempspourchaqueétape
anticonvulsivant:favoriserl’actionréputéeinhibitriceduneurotransmetteurGABALevalproateprolongel’effetduGABA(entreautres,entantqu'inhibiteurdelaGABA
transaminase,unedesenzymesdedégradationduGABA)
d’autresactionsidentifiéesplusrécemmentduvalproateexemple:inhibiteurdeHDAC(histonedeacetylase)etdoncinfluesurlareprogrammationépigénétique
Epigenetic modifications in valproic acid-induced teratogenesis. Tung, Emily W.Y & Winn, Louise M. Toxicology & Applied Pharmacology. 2010
Précurseur ProduitdedégradationX
Enzyme1 Enzyme2
cibleunemoléculeXbiologiquementactivetravailleavecsespartenaires
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leneurotransmetteurGABAsursonrécepteurR-GABA
R-GABA-A ionotrope il est sélectif Cl- les ions passent selon leur gradient de concentration
note : un autre récepteur R-GABA-B métabotrope
immature adulteforte[Cl-]i faible[Cl-]i
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GABA inhibiteur chez la mère, excitateur chez l’embryon échangesmère-fœtusvialeplacenta,untissufœto-maternel,pasunebarrièreétanche
ainsileneurotransmetteurGABAréputéinhibiteurestexcitateursurdesneuronesimmatures
connudequelques-unsdepuis1978etpardavantagedepuis1991
troublesneuro-développementauxidentifiésdès1982L'APESACnéeen2011rapportANSMen2016
ainsilevalproateadministréàunemèreenceintecontrarieencoursdeneurogenèsel’équilibredesneurotransmetteursutileaubondéveloppementembryonnaire
Excitatory and inhibitory actions of GABA and glycine on embryonic chick spinal neurons in culture. Obata K, Oide M, Tanaka H. Brain Res. 1978 GABA: an excitatory transmitter in early postnatal life. Cherubini E1, Gaiarsa JL, Ben-Ari Y. Trends Neurosci. 1991 The K+/Cl- co-transporter KCC2 renders GABA hyperpolarizing during neuronal maturation. Rivera C, Voipio J, Payne JA, Ruusuvuori E, Lahtinen H, Lamsa K, Pirvola U, Saarma M, Kaila K. Nature. 1999
MATERNALVALPROICACIDANDCONGENITALNEURALTUBEDEFECTSElisabethRobertetal.TheLancet1982
(APESAC:Associa[ondesParentsd'EnfantssouffrantduSyndromedel’An[-Convulsivant)
etonsaitquecesneurotransmetteurssontprésentsetutilespourorchestrerledéveloppementneuronalavantmêmela
formationdessynapses
MV170415
rechercheexplorer-comprendre(hypothèses,test,conclusionsprovisoires,conséquences)médecinesoigner-guérir(aveclespreuvesdumoment)politiqueinformer-arbitrer-organiser
MV170414
desconclusionsbiologiques
desconclusionsmédicales
desconclusionspourlapolitiquedesanté
reconnaîtrelespatientsetleursreprésentantscommeexpertsdeleurpathologie
contraindrelesthérapeutesàseformerenpermanenceentrouverlesmodalitéspositives
besoind’autoritésrégulatricesindépendantes,sansconflitsd’intérêtcachés,capablesdesynthèseetdécision
avoiruneformationmédicaleadaptée,indépendantedesfirmespharmaceutiquescommentfairepourquedesdisciplinesdifférentessebonifientmutuellement?
exercernostalentsdecitoyensactifssolidairesetjoyeuxsoutenirlesactionsdegroupe
MV170415
trouverdesmoléculesderemplacement?améliorerlediagnosticpoursuivrelesrecherchesmoléculaires,épidémiologiques