Post on 10-Aug-2015
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LES ANTI-INFLAMMATOIRES
Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2011-2012
AINS STEROIDIENS
2
LES ANTI-INFLAMMATOIRES STÉROÏDIENS
(CORTICOÏDES)
Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2011-2012
Définition
3
Corticoïdes = Substances hormonales Secrétées par cortico-surrénale Semi-synthèse Synthèse totale
Structure stéroïdique (Noyau prégnane)
Propriétés anti-inflammatoires, anti-allergiques & immunodépressives
Corticoïdes = Glucocorticoïdes = Corticostéroïdes = AIS
4
Les anti-inflammatoires stéroïdiens sont des dérivés du cortisol
Leurs effets imitent ceux du cortisol : anti-inflammatoire, immunosuppresseur et antihistaminique
Les corticoïdes sont utilisés à des concentrations bcp plus importantes que les valeurs physiologiques
On obtient alors des effets pharmacologiques exacerbés ou spécifiques
Définition
5
Ces différents effets peuvent être recherchés ou au contraire combattus
Par exemple :
L’effet anti-inflammatoire est toujours recherché
L’effet immunosuppresseur peut être recherché ou combattu selon la pathologie traitée
Définition
6
Classe thérapeutique majeure en médecine vétérinaire
On leur oppose les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Toxicité aiguë faible, mais possibilité d’effets indésirables graves
Importance
ANTI-INFLAMMATOIRES STÉROÏDIENS
7
Introduction
I. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure et classification 2. Origine et préparation 3. Propriétés physiques et chimiques
II. PROPRIETES BIOLOGIQUES 1. Pharmacocinétique 2. Activité biologique 3. Usages thérapeutiques 4. Effets indésirables ou toxiques
Conclusion
8
Noyau stérane
13
149810
1712
11
15
16
75
6
1
4
2
3
A B
C D
1. Structure et classification
Corticoïdes = stéroïdes dérivent du noyau stérane (17 atomes de carbone)
9
Le groupe est très homogène sur le plan chimique
Les différents composés ont en commun :
Un noyau prégnane (21 atomes de carbone), dont les cycles sont en configuration « trans »
Structure spatiale pratiquement plane
Activité biologique très différente de celle des progestagènes
1. Structure et classification
10
Corticoïdes caractérisés par une structure stéroïdique dérivée du noyau prégnane (21 atomes de carbone)
1. Structure et classification
4
Noyau prégnane
1
2
21 20
16
17
3 5
11
6
Structure générale
Comporte :
Une fonction alcool primaire en C21 importante sur les plans pharmaceutique et pharmacocinétique
Deux fonctions cétoniques en C3 et C20 (d’où l’appellation de prégnane-diones)
2 fonctions oxygénées en C11 et C17 (groupes hydroxyles)
Une double liaison entre C4 et C5
11
1. Structure et classification
13
149
810
1712
11
15
16
75
6
CH318
CH319
1
4
2
3
H20
H21
H22
20
OH25
O
O
H
OHH
R
R : OH ou O
Structure générale
Corticostéroïdes
12
1. Structure et classification
21
9
13
2 Groupes
Corticoïdes naturels et corticoïdes artificiels
i. Corticoïdes naturels
ii. Corticoïdes artificiels (voir diapo 14)
Classification
1. Structure et classification
Les composés naturels employés sont la cortisone et le cortisol (encore appelé hydrocortisone)
Les composés artificiels sont obtenus après des modifications structurales mineures, ex :
Une double liaison supplémentaire entre les carbones C1 et C2 (prednisolone)
Une fluoration en C6 ou C9, ou une méthylation en C6
Des méthylations ou hydroxylations en C16
14
Classification
1. Structure et classification
PREDNISONE
C 6
FLUOROPREDNISOLONE C 9
CH 3 METHYLPREDNISONE
16 C
OH TRIAMCINOLONE
CH 3 DEXAMETHASONE BETAMETHASONE
Δ 1- 2
PREDNI- SOLONE
F
METHYLPREDNISOLONE C 6 CH 3
16 C C 6 C 9
OH FLUOCINOLONE
CH FLUMETHASONE 3
CLASSIFICATION D’après P.L. Toutain
ENVT
Δ 1- 2
C 11 OOH
CORTISONE
C 11 OOH
CORTISOL
NATURELS ARTIFICIELS
16 C CH 3 C 6 PARAMETHASONE
15
16
Prednisolone
Méthylprednisolone
Dexaméthasone
Triamcinolone acétonide
Fluméthasone
Isoflupredone
Principaux Corticoïdes en Médecine Vétérinaire
Isoflupredone acetate
i. Corticoïdes naturels
17
1.2. Origine et préparation
Médulla
Glande surrénale
Co
rtex
surré
na
lien
Zone glomérulée
Zone fasciculée
Zone réticulée
Reins
La zone glomérulée représente 15% de la corticosurrénale Minéralocorticoïdes : aldostérone
La zone fasciculée représente 75% de la corticosurrénale Glucocorticoïdes : cortisol
La zone réticulée 10% de la corticosurrénale gonado-corticoïdes déhydroépiandrostérone et androstènedione
La médullosurrénale est la principale source d'hormones du groupe des catécholamines : adrénaline et noradrénaline
18
1.2. Origine et préparation
19
Hypothalamus
Hypophyse
Cortico-surrénales
CRH
ACTH
Cortisol
Feed- back Négatif
Ou Rétrocontrôle
CRH : corticotropin-releasing hormone ACTH : adrénocorticotrophine
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Naturelle Cortisone et cortisol
Autres corticoïdes Substances artificielles
Synthèse chimique totale
Aussi bien naturels qu’artificiels, les corticoïdes utilisés sont obtenus par synthèse chimique totale, ce qui a permis de s’affranchir totalement des sources naturelles d’approvisionnement.
1.2. Origine et préparation
21
Poudres cristallines, incolores à blanches, insipides , inodores
Solubilité
Insolubles dans eau
Solubles dans solvants organiques
Alcool, acétone et benzène
Propriétés physiques
1.3. Propriétés physiques et chimiques
22
Action sur lumière polarisée
Dextrogyre
Présence carbones asymétriques
Système de doubles liaisons conjuguées
Absorption dans l’UV
Identification – Dosage (HPLC-UV)
Préparations officinales
Denrées alimentaires - résidus
Propriétés physiques
1.3. Propriétés physiques et chimiques
23
i. Caractère neutre
ii. Fonction alcool primaire C21
iii. Préparation d’acétonides
Propriétés chimiques
1.3. Propriétés physiques et chimiques
24
i. Caractère neutre
Absence de fonction ionisable
Cinétique dans l’organisme n’est pas influencé par le pH
Propriétés chimiques
1.3. Propriétés physiques et chimiques
25
ii. Fonction alcool primaire C21
Préparation esters
Esters de monoacides
Esters de polyacides
Propriétés chimiques
1.3. Propriétés physiques et chimiques
26
Esters de Monoacides
Acétate , triméthylacétate, propionate, phénylpropionate, teréthoxyacétate, isonicotinate, undécanoate, valérate, diacétate
Liposolubilité +++
Effet retard
Propriétés chimiques
1.3. Propriétés physiques et chimiques
27
Esters de Polyacides
Hémisuccinate, phosphate
Hydrosolubilité élevée (fonction ionisable)
Préparation de solutés aqueux injectables
Hémisuccinate sodique de méthylprednisolone
Phosphate sodique de dexaméthasone
Soludérivés
Thérapeutique d’urgence
Ac. Hémisuccinique
Propriétés chimiques
1.3. Propriétés physiques et chimiques
28
Condensation des deux hydroxyles contigus portés par C16 et C17 (triamcinolone, flucinolone) avec l’acétone
Acétonides liposolubles
Forme retard
iii. Préparation d’acétonides
Propriétés chimiques
1.3. Propriétés physiques et chimiques
Acétonide de triamcinolone
+ Triamcinolone
Acétone
29
Triamcinolone acétonide
Susp. Injectable (Kenacort retard ®, 40-80 mg/ml
L’ acétonide de triamcinolone (TA) n’est pas une prodrogue de la triamcinolone mais un principe directement actif et la triamcinolone n’est pas un métabolite de la TA.
ANTI-INFLAMMATOIRES STÉROÏDIENS
31
Introduction
I. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure et classification 2. Origine et préparation 3. Propriétés physiques et chimiques
II. PROPRIETES BIOLOGIQUES 1. Pharmacocinétique 2. Activité biologique 3. Usages thérapeutiques 4. Effets indésirables ou toxiques
Conclusion
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Caractère liposoluble et neutre
Similitude de cinétique des corticoïdes dans l’organisme pour tous les composés
Homogénéité structurale
Différences pharmacocinétiques beaucoup plus dues aux formes galéniques
Différences de solubilité
Différence de biodisponibilité
1. Pharmacocinétique
33
Rapide et complète quelle que soit la forme chimique
Base
Esters hydrosolubles et liposolubles
Hydrolyse de la liaison ester dans la lumière du tube digestif
Résorption
Per os
1. Pharmacocinétique
34
Variable selon l’ester ou la forme galénique
i. Immédiate
ii. Différée
Résorption
Résorption parentérale
1. Pharmacocinétique
35
Immédiate
Soludérivés (hémisuccinate, phosphate)
Formes d’action immédiate adaptées aux traitements d’urgence
Agissent en quelques dizaines de minutes, durée d’action brève ( 12 { 18 h)
Résorption
Résorption parentérale
1. Pharmacocinétique
36
Différée
Esters liposolubles, acétonides
Effet semi-retard ou retard
Durée d’action longue, jusqu’{ 3 semaines
Résorption
Résorption parentérale
1. Pharmacocinétique
37
Voies locales
Peau, mamelle
Bonne
Sous forme de base, d’esters liposolubles ou d’acétonides
Résorption
Certains effets indésirables généraux (Avortement !!)
1. Pharmacocinétique
38
Fixation sur Corticosteroïd-Binding
Globulin (CBG) = transcortine (90%) ou sur
l’albumine (10%)
Corticoïdes naturels sont ++ fixés que composés
artificiels
Moins bonne diffusion tissulaire et plus faible
activité biologique
Distribution
1. Pharmacocinétique
39
Diffusion : large et homogène dans tous les tissus
Pénétration intracellulaire +++
Fixation tissulaire +++
Activité biologique au-delà de leur présence dans le sang
Discordances entre ½ vies plasmatiques
et ½ vies biologiques
Distribution
1. Pharmacocinétique
40
Dexaméthasone dans le lait Après IV (0,1 mg/kg)
C° (ng/ml) 100
50
10
5
1
0 1 2 4 8 12
Tainturrier et al., J. dairy Sci. 1981, 65, 1921
Plasma
Lait
24 h
41
Variables
Activation ou dégradation
Biotransformations
1. Pharmacocinétique
42
Cortisone Cortisol
Prednisone Prednisolone
Activation par réduction de la fonction cétone portée par C11
Biotransformations
H2
Esters = prodrogues
Activation après hydrolyse enzymatique
Activation
1. Pharmacocinétique
43
i. Réductions
Cétone portée par C3 et/ou C20
Δ C4-C5
ii. Glucurono-ou sulfoconjugaisons
Biotransformations
Inactivation
1. Pharmacocinétique
44
Voies rénale et biliaire
Forme inchangée
Métabolites
Composés naturels
Elimination
1. Pharmacocinétique
45
3 catégories en fonction de durée d’action
Corticoïdes d’action courte
Corticoïdes d’action intermédiaire
Corticoïdes { longue durée d’actio
Elimination
1. Pharmacocinétique
46
Corticoïdes d’action courte : cortisone, hydrocortisone
Effets biologiques entre 8 et 12 heures
Corticoïdes d’action intermédiaire : prednisone, prednisolone, méthylprednisolone, tiamcinolone
Effets biologiques de 18 à 36 heures
Corticoïdes { longue durée d’action : dexaméthasone, bétaméthasone, fluméthasone
Effets biologique de 36 à 54 heures
Elimination
1. Pharmacocinétique
CORTICOIDE
½ VIE PLASMATIQUE
(min)
DUREE D’ACTION (Heures)
Cortisone
Hydrocortisone Prednisolone
Méthylprednisolone Triamcinolone
Dexaméthasone Bétaméthasone Fluméthasone
90 90
≥ 200 ≥ 200 ≥ 200 ≥ 300 ≥ 300 ≥ 300
8-12 8-12
18-36 18-36 18-36 36-54 36-54 36-54
½ vie plasmatique et durée d’action
47
Corticoïde Ester
Durée d’action (Jours)
Hémisuccinate Acétate
Méthylprednisolone
Dexaméthasone
1 – 1,5 j 1 – 2 j
21 j
7 – 10 j
Nature de l’ester influence la durée d’action
48
Elimination
1. Pharmacocinétique
49
Corticoïdes et contrôle antidopage
Cortisol
Administration directe ou via l'ACTH
Distinction : Niveaux physiologiques ou Dopage ?
Nécessité de fixer un seuil international urines = 1000 ng/ml ?
50
2. Activité biologique
Mécanisme d’action
Corticoïdes = agonistes compétitifs du
cortisol sur ses récepteurs intracellulaires
Mécanisme d’action des corticoïdes
Lipocortine
Corticoïdes Membrane cell.
Acide Arachidonique
PGs, TXA2 Leucotriènes
PLA2
+
Phosphoplipides membranaires
Acide Arachidonique
COX 1 (Constitutive)
COX 2 (Inductible)
PGE2, PGF2α,PGI2 Thromboxanes
Protection gastro intesinale Régulation perfusion rénale Agrégation plaquettaire Homéostase vasculaire
Production PGs pathologiques
Inflammation Douleur Fièvre
LOX
Phospholipase A2
CASCADE DE L’ACIDE ARACHIDONIQUE
52
Corticoïdes
Leucotriènes
Hypersensibilité immédiate Inflammation
53
Mécanismes d’action des corticoïdes à l’ échelle cellulaire
Récepteurs membranaires
Récepteurs cytosoliques
Récepteurs nucléaires
Diffusion
Inactive Active
Transcription
Noyau ARNm
Lipocortine PhLA2
PGs LTs PAF
Ac.Ar
Ferguson In : Adams, 1995 : Corticoïde
+
54
Action stabilisante de membrane Action sur la phase vasculaire Action sur la phase cellulaire Action sur la phase de réparation Action anti-allergique et
immunodepressive
Actions physiologiques Rétroaction hypophysaire Métabolisme glucidique Métabolisme protidique Métabolisme lipidique Actions pharmacologiques A doses plus élevées
Effets cardio-vasculaires Effets respiratoires Effets sur SNC Induction de la parturition
2. Autres effets 1. Effet anti-inflammatoire
Effets biologiques des corticoïdes
55
Action stabilisante de membrane
Action sur la phase vasculaire
Action sur la phase cellulaire
Action sur la phase de réparation
Action anti-allergique et immunodepressive
Effet anti-inflammatoire
Effets biologiques des corticoïdes
56
Inflammation = 3 phases successives
Phase vasculaire
Phase cellulaire
Phase de réparation
Effets anti-inflammatoires sur les 3 phases
Effet anti-inflammatoire
Effets biologiques des corticoïdes
57
Action stabilisante de membrane
Blocage libération acide arachidonique
D’où inhibition dans le foyer inflammatoire de :
Destruction des cellules
Dégranulation des mastocytes
Libération des médiateurs
Libération d’enzymes lysosomiales et autres facteurs agressifs (radicaux libres et superoxydes)
Effet anti-inflammatoire
Effets biologiques des corticoïdes
58
Action sur la phase vasculaire
Inhibition des prostaglandines, des leucotriènes,
de l’histamine et de la bradykinine
Inhibition de leur synthèse et leur libération
Accélération de leur catabolisme
Effet anti-inflammatoire
Effets biologiques des corticoïdes
59
Action sur la phase cellulaire
Diminution du nombre et de l’activité des cellules
dans le foyer inflammatoire
Par dépression de la chémotaxie, de la diapédèse, et des divisions cellulaires
Ces effets sont principalement imputables à l’inhibition de la libération des cytokines
Effet anti-inflammatoire
Effets biologiques des corticoïdes
60
Actions physiologiques
Rétroaction hypophysaire
Métabolisme glucidique
Métabolisme protidique
Métabolisme lipidique
Actions pharmacologiques
Autres effets biologiques des corticoïdes
61
A doses plus élevées, d’autres effets sont observés
i. Effets cardio-vasculaires et respiratoires
ii. Effet sur le système nerveux
iii. Induction de la parturition
Autres effets biologiques des corticoïdes
62
Augmentation du débit cardiaque
Renforcement des effets des bronchodilatateurs
Autres effets biologiques des corticoïdes
i. Effets cardio-vasculaires et respiratoires
63
Effet psycho-stimulant
Lié { l’hyperglycémie, ainsi qu’une baisse de synthèse de la sérotonine
Hyperphagie
Autres effets biologiques des corticoïdes
ii. Effets sur le système nerveux
64
Dérivés substitués en C16
Effet inducteur
Dexamethasone, flumethazone, betamethasone
Courte action (SA) : phosphate, sulfobenzoate, hemisuccinate
Longue durée d ’action (LA) : acetate, phenylpropionate, Acétonide de triamcinolone
Autres effets biologiques des corticoïdes
iii. Induction de la parturition
CORTISONE PREDNISONE
C
16 C
6
FLUORO- PREDNISOLONE
C 9
CH 3
C 11 OOH
METHYLPREDNISONE
METHYLPREDNISOLONE
C 6 C 9
OH FLUOCINOLONE
CH FLUMETHASONE 3
OH TRIAMCINOLONE
CH 3 DEXAMETHASONE BETAMETHASONE
CH PARAMETHASONE
3
C 11 OOH
PROPRIETES
ANTI-INFLAMMATOIRES - GLUCOCORTICOIDES
MINERALOCORTICOIDES
ABORTIVES
PREDNISOLONE
F CORTISOL
C 6
C 6 CH 3
D’après Pr P.L. Toutain ENVT Δ
1- 2
Δ 1- 2
C 11 OOH
16 C
16 C
65
66
Exemple de la Dexaméthasone
Parturition chez la vache, dernier tiers de gestation,
2 à 3 j après injection (20-50 mg/IM)
Effet dû à une rétroaction hypophysaire négative chez le fœtus, suivie d’accumulation cellulaire d’ACTH et de sa libération massive par effet « rebond ».
Le pic de cortisol obtenu déclenche le travail
Autres effets biologiques des corticoïdes
67
RELATION STRUCTURE -ACTIVITE
Nécessaire pour l’activité AI
Augmente l’effet AI
Augmente tous les effets
F
CH3
68
Nombreuses
Réactions inflammatoires, affections d’origine allergique et immuno-pathologique
Doses 5 à 10 fois supérieures, sur des périodes assez prolongées
Indications d’urgence
Autres
3. Usages thérapeutiques
Indications
69
Réactions inflammatoires, affections d’origine allergique et immuno-pathologique
Rhumatologie : Boiteries, arthrites
Dermatologie : Dermites atopiques
Pneumologie : Asthme, bronchopneumonie, …
Inflammation consécutives à un traumatisme ou à tumeur
Maladies auto-immunes
3. Usages thérapeutiques
Indications
70
Œdème aigue du poumon
Œdème cérébral
Compressions médullaires
Etats de choc
Anaphylactique et septicémique
Le traitement des compressions médullaires ou des états de
choc impose une administration précoce des doses très élevées : hémisuccinate de méthylprednisolone 30 mg/kg, IV.
3. Usages thérapeutiques
Indications d’urgence
71
Cétoses de la vache laitière
Induction de la parturition (bovins)
Risque accru de rétention placentaire et de baisse de la montée laiteuse
Thérapeutique substitutive
Maladie d’Addison
Cortisone ou hydrocortisone : 20 à 40 mg/jour
3. Usages thérapeutiques
Indications diverses
72
Si traitement supérieur à 2 semaines :
Ne pas arrêter brutalement corticothérapie
Diminuez progressivement les doses quotidiennes de moitié chaque semaine sur 3 semaines
3. Usages thérapeutiques
73
Insuffisance surrénalienne 0,2
Effet anti - inflammatoire 1
Etats de choc et compressions médullaire
30- 50 (Succinate)
Prednisolone (CN) mg/kg
3. Usages thérapeutiques
74
2 types : CI relatives ou CI absolues
CI relatives : balance risque/bénéfices
Insuffisance rénale chronique
Risque lié { l’augmentation de la filtration glomérulaire et des effets catabolisants protéïques
Diabète sucré
Vaccination ou la tuberculination
Contre-indications (CI)
3. Usages thérapeutiques
75
C.I absolues
Ulcères cornéens
Vaches en fin de gestation
Contre-indications (CI)
3. Usages thérapeutiques
76
Dans les inflammations d’origine infectieuses
Association antibiotique-corticoïde par voie générale interdite sans être certain de la sensibilité du germe { l’antibiotique
Cet inconvénient est considéré à tort comme plus limité par voie locale
Associations médicamenteuses
3. Usages thérapeutiques
77
Nombreuses
Formes injectables
Solutions aqueuses d’esters de polyacides (hémisuccinate aqueuses d’esters de monoacides (acétate…)
Solu-suspensions d’esters { la fois de monoacides et de polyacides
Solutions organiques de base ou d’isonicotinate
Formes pharmaceutiques
3. Usages thérapeutiques
78
Formes orales
Comprimés sous forme de base ou d’acétate
Formes cutanées ou oculaires
Crèmes cutanées, collyres
Formes intra-mammaires
Crèmes intra-mammaires de base d’esters, d’acétonides
Formes pharmaceutiques
3. Usages thérapeutiques
79
a. Toxicité pour l’animal traité
b. Toxicité des résidus consommateur
4. Effets indésirables et Toxiques
80
Limités lors de traitements de courte durée
Après administration unique de doses même massives
Ou lors de traitement inférieur à 2 semaines avec des formes orales
Parfois sévères lors d’utilisation prolongée ou d’administrations répétées de formes retard
Inscription au Tableau A des substances vénéneuses
a. Effets indésirables pour l’animal traité
4. Effets indésirables et Toxiques
81
i. Liés à l’action anti inflammatoire
ii. Liés aux effets métaboliques
iii. Autres…
a. Effets indésirables pour l’animal traité
4. Effets indésirables et Toxiques
82
Dépression des divisions cellulaires
Effet immuno-modulateur Pro-infectieux
Interférence avec tests (tuberculination) ou vaccination
Retards de cicatrisation Contre indication absolue : ulcères cornéens
Contre indication relative : ulcères gastriques
Retards de croissance (très long terme)
a. Effets indésirables pour l’animal traité
4. Effets indésirables et Toxiques
i. Liés à l’action anti inflammatoire (Effets à court et long terme)
83
Catabolisme protidique
Amyotrophie, alopécie
Encéphalose hépatique
Ostéolyse
Calcinose cutanée, (ostéoporose)
a. Effets indésirables pour l’animal traité
4. Effets indésirables et Toxiques
i. Liés à l’action anti inflammatoire (Effets à long terme)
84
Métabolisme glucidique
Hyperglycémie, hyperplagie
Poydipsie, polyurie
Effet lipolytique
Redistribution adipeuse ( Aspect Cushingoïde
Boule de suif sur 4 allumettes)
Surcharge hépatique, stéatose
ii. Liés aux effets métaboliques (Effets à long terme )
a. Effets indésirables pour l’animal traité
4. Effets indésirables et Toxiques
85
Rétention sodée (Homme)
Hypocorticisme { l’arrêt du traitement
Induction de la parturition (bovins)
Avortements
iii. Autres effets
a. Effets indésirables pour l’animal traité
4. Effets indésirables et Toxiques
86
LMRs définitives ont été fixées
ppb = µg/kg
Dexaméthasone
Betaméthasone
Prednisolone
Méthylprednisolone
b. Toxicité résidus pour le consommateur
4. Effets indésirables et Toxiques
87
TISSUS Dexaméthasone Betaméthasone Prednisolone Méthyl prednisolone
Muscle 0, 75 4 10
Foie 2 10 10
Rein 0,75 10 10
Lait 0,3 6 2
LMRs (Bovins) µg/Kg = ppb
4. Effets indésirables et Toxiques