Composés hybrides -Alcanol / Hydroquinone à activité neurotrophique. Synthèse et étude des...

Composés hybrides Composés hybrides -Alcanol / -Alcanol / Hydroquinone à activité Hydroquinone à activité

neurotrophique. Synthèse et neurotrophique. Synthèse et étude des propriétés étude des propriétés physicochimiques et physicochimiques et

biologiques.biologiques.Mazen Hanbali

Laboratoire de Chimie Organique des Substances Naturelles

Laboratoire de Physiologie Moléculaire de la Régénération Nerveuse

Lésions axonales duSystème Nerveux Central

Vieillissement de la population

Neuropathies dégénératives

Accident(à tout âge)

Atteintes axonales irréversibles

Cellules du Système Nerveux Central

∞ Les neurones

∞ Les cellules gliales : cellules de soutien

Astrocytes

Microgliocytes

Oligodendrocytes

Traitement des lésions du SNC

Mort neuronale / Cicatrisation gliale

Réparation difficile

Lésion du SNC

Lésion accidentelleou

Lésion liée à une maladie neurodégénérative(Parkinson, Alzheimer)

1. Corps cellulaire2. Cône de

croissance3. Axone4. Terminaison

nerveuse

Neurone sain

1 2 3 4

La lésion du SNC

Lésion :* accidentelle* maladie

Axone sectionné

Cicatrisation

Zone dégradée

La cicatrisation gliale

Microgliocytes Oligodendrocytes Astrocytes Fibroblastes

Hyperactifs (matures ou précurseurs)

Myéline(Nogo, MAG, OMgp)

Hypertrophiés

Charpente fibreuse

très dense

Proliférants

Sema3A Radicauxlibres

Milieu hostile, non permissif et inhibiteur de la régénération

Zone dégradée

La cicatrisation gliale

La cicatrice gliale constitue :

* Une barrière physique / mécanique

* Une barrière chimique (Sema3A, myéline, radicaux libres)

Régénération axonale difficile

Approche thérapeutique

Approche Moyen de lutte

Neuroprotection* Neutraliser les

radicaux

Neurorégénération

Contourner l’inhibition:* Myéline * Sema3A

Approche thérapeutique

∞ Neurorégénération

∞ Neuroprotection

* Limiter la mort neuronale

Facteurs de croissance naturels

* Réduire l’inflammation

Anti-inflammatoires/antioxydants

* Promouvoir la croissance et la régénération

∞ Facteurs Neurotrophiques

* Développement du SNC* Différenciation des cellules souches neurales* Maturation des cellules nerveuses

Inconvénients :

* Instables* Faible biodisponibilité* Hydrophiles

Ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique

∞ Facteurs Neurotrophiques de Substitution

* Mimétiques des facteurs naturels* Lipophiles

Traversent la barrière hémato-encéphalique

Composé lipidique neurotrophiquen-hexacosanol

HO(CH2)25

Origine : Hygrophila erectaCicatrisation cutanéePropriétés neurorégénérativesLongueur chaîne + fonction alcool

Neuroprotection

Premiers acteurs cellulaires de la cicatrisation :les microgliocytes

Activation :

Structure macrophage-likeProliférationHyperactivité

Sécrétion de radicaux libres et cytokines pro-inflammatoires (TNF)

Neutraliser les radicaux libres

Objectifs du laboratoire

Noyau OH( )n

Neuroprotection Régénération cellulaire

OH( )nNoyau

Composés agissant sur environnement oxydant

Neuroprotection Composés antioxydants intervenant dans les processus inflammatoires :

Vitamine E

Coenzyme Q

MeO Hn

Précédents travaux

(CH2)12OH

* antioxydant

* modulateur de l’activité microgliale :

NO Réduction de l’inflammation

Quinol Fatty Alcohols

Coenzyme Q n-hexacosanol

Quinol Fatty Alcohols

R = -Me -H

H3C(CH2)25

(CH2)nOH

Plan de l’exposé

∞ Introduction

∞ Synthèse chimique des QFA

* Synthèse des QFA C-alkylés

* Synthèse des QFA N/O-alkylés

∞ Résultats physicochimiques et biologiques

∞ Synthèse supportée du QFA15

∞ Conclusion générale et perspectives

Plan de l’exposé

∞ Introduction

Synthèse des QFA C-alkylés

n = 12 à 18R = -H ou –OMe

GP: Groupement protecteur

HO OHn-4

∞ Synthèse des chaînes

n = 12, 14, 15, 16, 18

HOOC COOHn-6

LiAlH4

THF0°C à ta

HO OHn-4

HBraq. 47%

Cyclohexane, HO Br

BnO Brn-4

BnOn-4

1) NaH, THF, ta

2) BnBr, THF,

DMSO, 0°C à ta

91 - 94%

75 - 89% 72 - 88%

83 - 90%

∞ Synthèse des arylbromures

NBS, CH2Cl245°C, 68%

ouBr2, CH2Cl2

0°C, 80%

NBS, CH2Cl2ta, 98%

ouBr2, CH2Cl2

0°C, Quantitatif

∞ Synthèse des arylbromures

1. mCPBA, CH2Cl2, 0°C à ta

2. NaOH 10% MeOH, ta

Me2SO4, K2CO3Acétone,

NBS, TFA-20°C

XCatalyseu

rSolvant

Rendement

(CH2)13CH3

OMe (CH2)13CH3

Couplage deSonogashira

XCatalyseu

rSolvant

Rendement

1 Br PdII/CuI NEt3 32%

(CH2)13CH3

OMe (CH2)13CH3

XCatalyseu

rSolvant

Rendement

2 I PdII/CuI NEt3 35%

(CH2)13CH3

OMe (CH2)13CH3

XCatalyseu

rSolvant

Rendement

3* Br Pd0/CuI Pipéridine 68%

(CH2)13CH3

OMe (CH2)13CH3

* Alami et coll. Tetrahedron Lett., 1993

XCatalyseu

rSolvant

Rendement

3* Br Pd0/CuI Pipéridine 68%

4* Br Pd0 Pipéridine 91%

(CH2)13CH3

OMe (CH2)13CH3

* Alami et coll. Tetrahedron Lett., 1993

OMeOBn

Pd(PPh3)4Pipéridine

H2, Pd/C 5%

EtOH, ta

71 - 90%

80 - 93%

MeO MeO

∞ Synthèse des QFA

n = 12, 14, 15, 16, 18

Séries de Composés

Nombre d’étapes

Rendements globaux

QFA 3 51 – 61%

(CH2)nOH

Nombre d’étapes

Rendements globaux

QFA 3 51 – 61%

Q3FA 3 61 – 70%

(CH2)nOH

Nombre d’étapes

Rendements globaux

QFA 3 51 – 61%

Q3FA 3 61 – 70%

Q4FA 6 32 – 38%

(CH2)nOH

Plan de l’exposé

∞ Introduction

Br On-2

HO OHn-2

Synthèse des QFA N/O-alkylés

Étude de l’importance de la liaison C-C

X = NH ou On = 10, 12, 14, 16

R = H ou TBDMSX = NH2 ou OH

n = 10, 12, 14, 16

∞ Synthèse des chaînes

HO OHn-2

HBraq. 47%

CyclohexaneReflux

Br OHn-2

TBDMSCl

Imid., CH2Cl2ta

Br OTBDMSn-2

75 - 89%

88 - 95%

∞ Synthèse des QFA N-alkylés

N-QFAn = 10, 12, 14, 16

1) nBuLi, THF, 0°C2) Chaîne, THF, 60°C

3) Dioxane, 60°C

OTBDMSn-2

TBAF, THF, ta

54 - 64%

93 - 95%

∞ Synthèse des QFA O-alkylés

O-QFAn = 10, 12, 14, 16

1) mCPBA, CH2Cl2 0°C à ta

2) NaOHaq. 10% MeOH, ta, 95%

K2CO3, Acétone

Chaîne, Reflux

O OHn-262 - 70%

Nombre d’étapes

Rendements globaux

N-QFA 3 51 – 62%

(CH2)n OH

Nombre d’étapes

Rendements globaux

N-QFA 3 51 – 62%

O-QFA 2 62 – 70%

O(CH2)n OH

Conclusion

n = 12, 14, 15, 16, 18

m = 10, 12, 14, 16

MeO MeO

QFA Q3FA Q4FA

O-QFA N-QFA

Plan de l’exposé

∞ Introduction

∞ Études physicochimiques et biologiques

Capacité antioxydante des QFA

∞ Déméthylation

R = -OH/-CH3

QFA : testés sous leur forme méthylée et déméthylée

Autres : testés sous leur forme méthylée

BBr3, CH2Cl2

-78°C à t.a.

Rn91 - 95%

Test au DPPH

O2N NO2

* (2,2’-di(4-tert-octylphényl)-1-picrylhydrazyl)

Radical stabilisé D.O. à 517 nm

* Molécule antioxydante Réduction DPPH

* D.O. à 517 nm

* IC50 : diminution de 50% du DPPH initial

Test au DPPH

∞ Résultats obtenus :

Composé testé

IC50 (mM)

Trolox® 0,23

Tous QFA >10

dmQFA 0,23

dmQFA16c

X = -CH2, -NH, -O

Trolox®O

dmQFA16c

Test au DPPH

* Première indication de l’activité antioxydante de nos produits

Test DPPH peu concluant

DPPH radical encombré

Non présent dans SNC

Test avec radicaux oxygénés

Test à l’ABTS

* D.O. à 405 nm IC50 : diminution de 50% de l’ABTS•+ formé

* Molécule anti-oxydante compétition pour les radicaux hydroxyles

SO3HEt

* Réaction de Fenton

* L’ABTS est oxydé en présence de radicaux hydroxyles

Fe2+ + H2O2 Fe3+ + -OH + .OH

ABTS + .OH + -OHABTS

Composé testé

IC50 (µM)

Trolox® 600 Trolox®O

Composé testé

IC50 (µM)

Trolox® 600

QFA >10000

Q3FA 720

Q4FA nd

QFA16c >10000

nd : IC50 non atteinte

QFA Q3FA Q4FA

QFA16c

Composé testé

IC50 (µM)

Trolox® 600

QFA >10000

Q3FA 720

Q4FA nd

QFA16c >10000

dmQFA 6

dmQFA16c

dmQFA dmQFA16c

Composé testé

IC50 (µM)

Trolox® 600

QFA >10000

Q3FA 720

Q4FA nd

QFA16c >10000

dmQFA 6

dmQFA16c

O-QFA nd

N-QFA nd

O-QFA N-QFA

Composé testé

IC50 (µM)

Trolox® 600

QFA >10000

Q3FA 720

Q4FA nd

QFA16c >10000

dmQFA 6

dmQFA16c

O-QFA nd

N-QFA nd

* Q3FA proche du Trolox®

Composé testé

IC50 (µM)

Trolox® 600

QFA >10000

Q3FA 720

Q4FA nd

QFA16c >10000

dmQFA 6

dmQFA16c

O-QFA nd

N-QFA nd

* dmQFA 100 fois plus antioxydant que Trolox®

Composé testé

IC50 (µM)

Trolox® 600

QFA >10000

Q3FA 720

Q4FA nd

QFA16c >10000

dmQFA 6

dmQFA16c

O-QFA nd

N-QFA nd

* dmQFA 100 fois plus antioxydant que Trolox®

* Fonction hydroxyle en bout de chaîne capitale

Maturation des cellules nerveuses

∞ QFAs : maturation de neurones embryonnaires au stade E15

∞ Différentes concentrations testées : 10-7 à 10-12M

Souris Embryon E15

Cerveau

Neuronescorticaux

Traitement par QFAs

FixationRévélation

T = 2j T = 3j

10416N-QFA16

10514N-QFA14

10212N-QFA12

10010N-QFA10

10916O-QFA16

16514O-QFA14

14512O-QFA12

12210O-QFA10

10318Q4FA18

12716Q4FA16

15815Q4FA15

10814Q4FA14

10012Q4FA12

10618Q3FA18

13516Q3FA16

15215Q3FA15

10914Q3FA14

10812Q3FA12

10918QFA18

12016QFA16

18115QFA15

11014QFA14

10912QFA12

100ØEtOH

Croissance axonale (%)nComposé

10416N-QFA16

10514N-QFA14

10212N-QFA12

10010N-QFA10

10916O-QFA16

16514O-QFA14

14512O-QFA12

12210O-QFA10

10318Q4FA18

12716Q4FA16

15815Q4FA15

10814Q4FA14

10012Q4FA12

10618Q3FA18

13516Q3FA16

15215Q3FA15

10914Q3FA14

10812Q3FA12

10918QFA18

12016QFA16

18115QFA15

11014QFA14

10912QFA12

100ØEtOH

10416N-QFA16

10514N-QFA14

10212N-QFA12

10010N-QFA10

10916O-QFA16

16514O-QFA14

14512O-QFA12

12210O-QFA10

10318Q4FA18

12716Q4FA16

15815Q4FA15

10814Q4FA14

10012Q4FA12

10618Q3FA18

13516Q3FA16

15215Q3FA15

10914Q3FA14

10812Q3FA12

10918QFA18

12016QFA16

18115QFA15

11014QFA14

10912QFA12

100ØEtOH

10416N-QFA16

10514N-QFA14

10212N-QFA12

10010N-QFA10

10916O-QFA16

16514O-QFA14

14512O-QFA12

12210O-QFA10

10318Q4FA18

12716Q4FA16

15815Q4FA15

10814Q4FA14

10012Q4FA12

10618Q3FA18

13516Q3FA16

15215Q3FA15

10914Q3FA14

10812Q3FA12

10918QFA18

12016QFA16

18115QFA15

11014QFA14

10912QFA12

100ØEtOH

O-QFA N-QFA10416N-QFA16

10514N-QFA14

10212N-QFA12

10010N-QFA10

10916O-QFA16

16514O-QFA14

14512O-QFA12

12210O-QFA10

10318Q4FA18

12716Q4FA16

15815Q4FA15

10814Q4FA14

10012Q4FA12

10618Q3FA18

13516Q3FA16

15215Q3FA15

10914Q3FA14

10812Q3FA12

10918QFA18

12016QFA16

18115QFA15

11014QFA14

10912QFA12

100ØEtOH

10416N-QFA16

10514N-QFA14

10212N-QFA12

10010N-QFA10

10916O-QFA16

16514O-QFA14

14512O-QFA12

12210O-QFA10

10318Q4FA18

12716Q4FA16

15815Q4FA15

10814Q4FA14

10012Q4FA12

10618Q3FA18

13516Q3FA16

15215Q3FA15

10914Q3FA14

10812Q3FA12

10918QFA18

12016QFA16

18115QFA15

11014QFA14

10912QFA12

100ØEtOH

10416N-QFA16

10514N-QFA14

10212N-QFA12

10010N-QFA10

10916O-QFA16

16514O-QFA14

14512O-QFA12

12210O-QFA10

10318Q4FA18

12716Q4FA16

15815Q4FA15

10814Q4FA14

10012Q4FA12

10618Q3FA18

13516Q3FA16

15215Q3FA15

10914Q3FA14

10812Q3FA12

10918QFA18

12016QFA16

18115QFA15

11014QFA14

10912QFA12

100ØEtOH

10416N-QFA16

10514N-QFA14

10212N-QFA12

10010N-QFA10

10916O-QFA16

16514O-QFA14

14512O-QFA12

12210O-QFA10

10318Q4FA18

12716Q4FA16

15815Q4FA15

10814Q4FA14

10012Q4FA12

10618Q3FA18

13516Q3FA16

15215Q3FA15

10914Q3FA14

10812Q3FA12

10918QFA18

12016QFA16

18115QFA15

11014QFA14

10912QFA12

100ØEtOH

Croissance axonale (%)nComposé OMe

O OH14

∞ Les QFA à 15C sont les plus actifs

∞ Le QFA15 présente la meilleure activité

∞ La liaison C-C entre la chaîne et le cycle est importante pour l’activité biologique

10416N-QFA16

10514N-QFA14

10212N-QFA12

10010N-QFA10

10916O-QFA16

16514O-QFA14

14512O-QFA12

12210O-QFA10

10318Q4FA18

12716Q4FA16

15815Q4FA15

10814Q4FA14

10012Q4FA12

10618Q3FA18

13516Q3FA16

15215Q3FA15

10914Q3FA14

10812Q3FA12

10918QFA18

12016QFA16

18115QFA15

11014QFA14

10912QFA12

100ØEtOH

10416N-QFA16

10514N-QFA14

10212N-QFA12

10010N-QFA10

10916O-QFA16

16514O-QFA14

14512O-QFA12

12210O-QFA10

10318Q4FA18

12716Q4FA16

15815Q4FA15

10814Q4FA14

10012Q4FA12

10618Q3FA18

13516Q3FA16

15215Q3FA15

10914Q3FA14

10812Q3FA12

10918QFA18

12016QFA16

18115QFA15

11014QFA14

10912QFA12

100ØEtOH

(CH2)15OH

Étude biologique du QFA15

∞ Effet trophique dose-dépendant

*** ***

Croissance maximale à 10-9M

∞ Effet trophique sur milieux inhibiteurs

Protéines de MYELINE

Levée de l’inhibition myélinique

∞ Effet trophique sur milieux inhibiteurs

SEMA 3A

Levée de l’inhibition liée à la Sema3A

Catégorie d’inhibiteur

Inhibiteurs Genistein

Tyrosine kinases Lavendustin

InhibiteursSer/Thr Kinases

Inhibiteurs SB202190

MAP-kinases PD98058

Inhibiteurs MDL-12,330A

Nucléotides Cycliques ODQ

InhibiteursKinases Cycline-

dependantesOlomoucine

InhibiteurOxydo-réductase

Étude pharmacologique du QFA15

Voie des nucléotides cycliques privilégiée

∞ Étude pharmacologique

∞ Conclusion

Fonction requise

Résultat

Neuroprotection

Neutralisation des radicaux

Neuro-Contournement

Myéline régénération

Contournement Sema3A

Nucléotidescycliques

Récapitulatif

∞ Mode d’action hypothétique

Croissance axonale

QFA-15

PKARho P

MyélineSema3A

P TFα1;III tub gene P

Expression

Plan de l’exposé

∞ Introduction

Synthèse supportée du QFA15

∞ Besoin croissant en nouveaux composés

Synthèse supportée de nouveaux composés hybrides

Quantités modérées (qqes mg)

Pureté Tests biologiques

* Librairie de molécules* Diversité moléculaire* Réactions propres* Moins coûteux

∞ Méthode envisagée

Résine portant un -alcanol

Noyaux aromatiques

différents

COUPLAGE

Composés potentiellement actifs sur le SNC

CLIVAGE

X = Y = fonctions réactives compatibles

Mise au point sur QFA15

∞ Dans la littérature

Fastidieux / coûteux

∞ Voie envisagée

Moins coûteux / plus simple

∞ Schéma rétrosynthétique

OH O OH13

1) NaH, THF, rt, 30 min.

2) THF, 24h, Reflux

HO Br13

OH O Br13

PPh3, DEAD, THF

HO Br13

∞ Synthèse de l’alcyne vrai supporté

* Réaction de Mitsonobu

* Résine nucléophile

* Résine électrophile

OH BrCBr4, PPh3

CH2Cl2, rt85%

~1 mmol/g 0,85 mmol/g

OHCCl3CN, DBU

0°CO CCl3

~1 mmol/g 0,67 mmol/g67%

NDBU : 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène

* Résine électrophile

Br1) NaH, DMF, rt

HO Br13

2) Reflux, 69%O Br

O CCl3

NHBF3.OEt2

CyclohexaneCH2Cl2

HO Br13

Résine trichloroacétamidate choisie

∞ Couplage de Sonogashira

O Br13

Li, DMSO

0°C à t.a

Pd(PPh3)4

Pipéridine, 80°C

H2, Pd/C 5%

∞ Hydrogénation et clivage simultanés

∞ Clivage et hydrogénation

TFA 10%, CH2Cl2

H2O, t.a.

H2, Pd/C 10%

EtOH, 90%

Conclusion

∞ Résine électrophile :

∞ Couplage de Sonogashira : bons rendements

∞ Clivage et hydrogénation:

* Hydrogénation simultanée : impossible

* Clivage suivi de l’hydrogénation

O CCl3

Plan de l’exposé

∞ Introduction

Conclusion générale

Synthèse des alcools gras quinoliques (QFAs)

QFA Q3FAn = 12, 14, 15, 16, 18

O-QFA N-QFA

m = 10, 12, 14, 16

∞ Synthèse organique

* Simple / efficace / reproductible* Couplage de Sonogashira* Rendements globaux : 32 – 70%

∞ Activité physicochimique et biologique

* Agents antioxydants* Promoteurs de la croissance axonale* Levée des inhibitions chimiques de la cicatrice gliale

∞ Synthèse supportée

* Synthèse efficace / facile

Conception de nouveaux composés hybrides

* 6 étapes

* 37% rendement global

Perspectives

* Composés plus hydrophiles

* Composés fluorescents/radiomarqués

Chimie

Biophysicochimie

* Interaction avec membrane

Biologie

* Étude pharmacologique plus poussée

* Mode d’action définitif du QFA15

Remerciements

Dr. Bang LUU Dr. Dominique BAGNARD

Djalil

Thierry

Frédérique

Nadège

Jiaweï

Martine

Gérard

Bertrand

ZnR R'

H R R'

Réduction de Clemmensen

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