BNP et D-D lors des dyspnées aiguës : Intérêt et limites

P. Ray

SAU, Hôpital Tenon COMUN 2014

CONFLITS D’INTERET

Radiometer bioMérieux ThermoFischer B.R.A.H.M.S Roche Diagnostics BMD Abbott Sanofi-Aventis Novartis Boehringer Ingelheim Lilly AstraZeneca  

6ème

Vendredi 22 mai 2015

OBJECTIFS

•  Rappel sur le rôle des biomarqueurs en médecine d’urgence

•  Evaluation clinique / biostatistique usuelle •  Les biomarqueurs vraiment INDISCUTABLES

•  Analyse des études d’impact

•  Recommandations

•  En pratique. Comment je fais ?

Cahier des charges d’un biomarqueur en MU…

- Dépistage (IC)

- Maladies fréquentes et potentiellement graves (IDM, ICA, EP) - Qualités équivalentes au gold-standard (ICA ?)

- Facile à mesurer et rendu rapide (< 1 heure) - Disponible 24h/j en routine

- Pas trop cher !! - Qualités diagnostiques ET pronostiques si possible

-  Modification de la prise en charge ou de l’orientation - Études interventionnelles ou d’impact montrent leur utilité sur des critères de jugement pertinents (mortalité, % d’ATB, % TDMc…)

-  Connaissances par le clinicien des biomarqueurs du labo !!!

Se=0,80 Sp=0,60 sont invariables

Ray et al., Anesthesiology 2010

Variation selon la prévalence ?

Quand la prévalence augmente, la VPN baisse

…EP haute probabilité et DD

VPN

Quand les conditions SONT FACILES !!! Pas besoin de biomarqueurs

Mais, c’est PARFOIS difficile !!!

Indiscutablement…au SAU

•  Suspicion d’EP non forte : D-D « sensible »

•  Dyspnée SUSPECTE d’OAPc : BNP/NT-proBNP

•  DT suspecte de SCA nonST+ : cTn1, +/- 2ème cTn

•  SUSPICION d’infection respiratoire basse : PCT

Stratégie diagnostique de l’EP NON GRAVE, NON FORTE

Après estimation de la probabilité clinique pré-test : D-dimères plasmatiques « sensible »

Produits de dégradation de la fibrine Très sensible (technique ELISA) (Sens > 95-99%) Taux < 500 µg/L = PAS D ’EP ou TVP si probabilité non forte ? Très peu spécifique (32-47%) (grossesse, cancer, infection, âge,

post-op, cirrhose, Dao, sujets âgés …) Coût/efficace Torbicki A et al, Guidelines Eur Heart Journal 2008

Perrier A et al. Thromb Haemost 2001;86:475

Quelle sont les D-D utilisés

dans votre SAU ???

Tests Sensibilité Spécificité RVN RVP

ELISA* quantitatif (< 500µg/L) 97% 41% 0.08 -

0,07 1.64

Latex quantitatif (<500 µg/L) 89% 47% 0.20 -

0,23 1.69

Latex semi-quantitatif (<500 µg/L)

80% 56% 0.29 - 0.36 1.81

Hémagglutination qualitative (négatif) 83% 64% 0.31 -

0.27 2.32

D-Dimères : variabilité des performances selon les techniques de dosage

Roy PM et al. BMJ 2005 ; 331 : 259. Stein PD et al. Ann Intern Med 2004 ; 140 : 589-602.

* Tinaquant, VIDAS

Risque d’une récidive de MTEV, lorsque le patient n’est pas traité sur le seul fait qu’un dosage de D-D VIDAS négatif et d’une

probabilité prs-test négative

3/2166

0.14% (95%CI, 0.05-0.41%)

3/391

Stratégies diagnostiques « classiques »

Suspicion clinique EP et/ou TVP

Se présentant au SAU î í

Prob. Clin. Non forte

(faible/intermédiaire)

Prob. Clin. Forte ê ê ê

D-dimères (ELISA) Angioscanner

(et/ou Echodoppler ou scinti V/P)

í î

>ageX10* <ageX10*

ê stop

è

Perrier, Chest 2004 Stein et al. Radiology 2007

Douma, BMJ 2010 Righini JAMA 2014

* Validé depuis JAMA 2014 n=2898 patients

Righini, JTH 2007;5:1869

Age <40 40-49 50-59 60-69 70-79 >80

Suspicions EP (n) 321 222 247 278 369 254

EP confirmée 15.6% 15.8% 22.7% 25,9% 30,6% 31,3%

D-dimères négatifs et probabilité clinique non forte

165 51,4%

104 46,9%

106 42,9%

72 25,9%

46 12,5%

14 4,9%

Age et D-dimères

Cette stratégie diagnostique est très – trop – fréquemment

inutile chez la PA

Righini, JTH 2007;5:1869

Age <40 40-49 50-59 60-69 70-79 >80

Suspicions EP (n) 321 222 247 278 369 254

EP confirmée 15.6% 15.8% 22.7% 25,9% 30,6% 31,3%

D-dimères négatifs et probabilité clinique non forte

165 51,4%

104 46,9%

106 42,9%

72 25,9%

46 12,5%

14 4,9%

Age et D-dimères

Cette stratégie diagnostique est très – trop – fréquemment

inutile chez la PA

Douma, BMJ 2010

Age et D-dimères : propositions

Pour sensibilité 100%

Proposition Valeur-seuil si âge > 50 ans: âge X 10

*Righini, JTH 2007;5:1869 **Douma, BMJ 2010:314:c1475

Age <40 40-49 50-59 60-69 70-79 >80

Suspicions EP (n)* 321 222 247 278 369 254

EP confirmée* 15.6% 15.8% 22.7% 25,9% 30,6% 31,3%

DD négatifs (<500) et PC non forte*

165 51,4%

104 46,9%

106 42,9%

72 25,9%

46 12,5%

14 4,9%

DD négatifs (âge x10) et PC non forte** 54%% 36% 28% 21%

Age et D-dimères

Patients et méthodes

•  Inclusion : 3346 patients suspects d’PE < 24h •  4 pays, 19 hopitaux européens •  Diagnostic final : 19% de EP •  VIDAS D-Dimer bioMérieux™, Tina-quant et Cobas

Roche™, STA-liatest D-Dimer Stago™ , D-Dimer Hs 500 IL ™, Innovance D-Dimer Siemens ™

•  Probabilité non forte (Genève ou Wells) et DD négatifs : pas d’Ac

•  Suivi à 90j

Age-adjusted d-dimer cut-off levels to rule out PE: the ADJUST-PE study

Probabilité clinique

< 500 µg/L Pas de ttt

Angioscanner thoracique

Echo veineuse ou refaire TDM, scinti

+

Non compressibilité > ttt

+

Négatifs Pas de ttt

-

-

négatif

Pas de ttt -

faible Moyenne Forte

Defect segmentaire ou supra > tttt +

D-dimères

Perrier A. Am J Med 2004

D-dimères Elisa (RVN< 0,1)

Algorithme TDM…

Mauvaise qualité et/ou PC forte

Perrier A. N Engl J Med 2005

Christopher study group. JAMA 2006 ESC guidelines. Eur Heart J 2014; doi:10.1093.

Indiscutablement…au SAU

•  Suspicion d’EP non forte : D-D « sensible »

•  Dyspnée SUSPECTE d’OAPc : BNP/NT-proBNP

•  DT suspecte de SCA nonST+ : cTn1, +/- 2ème cTn

•  SUSPICION d’infection respiratoire basse : PCT

Mortalité de la dyspnée aiguë chez les PA

Ray, Crit Care 2006

Ray, Critical Care 2006

514 patients âgés admis pour dyspnée Impact d’un diagnostic erroné ou pas (1/3)

et d’un TTT adéquat ou pas sur le pronostic hospitalier

25%

11%

Un des premiers problèmes de l’ICA c’est.. de la mettre en évidence…

Maisel NEJM 2002

Echocardiographie non disponible

Embolie pulmonaire, CPA

HTA

Altération Myocarde

Dilatation VD Dilatation VG

BNP Actions directes Vasodilatation périphérique et pulmonaire

Action indirecte activité du SRAA, endotheline

la diurèse la natriurèse la filtration glomérulaire la résorption sodée

Elévation de la pression et de l’étirement des myocytes VG

+++

myocyte

préproBNP (134 aa)

proBNP (108 aa) Peptide signal (26 aa)

sécretion

NT-proBNP (1-76)

Forme inactive (90 min?)

BNP (77-108)

Forme active

Libération de BNP des myocytes ventriculaires

Elimination urinaire +++ Elimination par endopeptidase, rein et récepteurs A,B,C

proBNP

Corrélation BNP et proBNP

Ray JAmGeriatrSoc 2005

N = 181

Cutoff 100 pg /ml

- sensibilité 90 % - specificité 76 % - VPP 79 % -  VNP 89 % -  Acuité 83 %

Maisel, NEJM 2002

Comparaison entre BNP et NT-proBNP Performance diagnostique globalement identique

Comparaison BNP

vs. NT-proBNP

Mueller Chenevier- Gobeaux

Alibay Lainchbury Ray

Nombre de patients

251 381 160 205 202

Age moyen 73 79 81 70 80

AUC BNP 92 80 82 89 85

AUC NT-proBNP 90 73 84 89 80*

Globalement, performance diagnostique équivalente !

Valeur seuil augmentée chez sujets âgés

Zone grise augmente chez sujets âgés

Antécédents, examen physique, RThx, GdS, ECG

Etiologies intriquées ATCD de maladies respiratoires, sujet âgé >

70 ans

Suspicion d’ICA

Diagnostic évident Pneumonie, OAPc, asthme allergique …

BNP ou NT-proBNP

ICA toujours possible

Doppler-echocardiographie ICA très peu probable Causes respiratoires ?

ICA très probable

Bolus IV de dérivés nitrés, diurétiquess, VNI, Doppler-EC

Autres investigations TDM thoracique sans puis avec

injection pour éliminer une EP…

500 < NT-proBNP < 2000 NT-proBNP <500 pg/mL NT-proBNP >2000 pg/mL

En pratique : utilisation d’un double seuil !!

Zone grise

Sakhuja, Clin Chem 2006

Plus le BNP ou NT-proBNP est élevée…plus c’est grave

Et si en plus la troponine s’élève …c’est encore plus grave !!!

INTERET PRONOSTIQUE AJOUTE...And so What !

Circonstances cliniques avec variation du BNP (liste non exhaustive) Pathologie Concentration Pathologies Cardiaques Insuffisance Cardiaque Forte augmentation

Syndrome coronarien aigus Augmentation tachycardie supraventriculaire (ACFA) Augmentation

Pathologies Pulmonaires Embolie pulmonaire Normale ou Augmentation

BPCO Normale ou augmentation Hypertension artérielle pulmonaire primitive Normale ou augmentation SDRA, réanimation Normale ou augmentation

Autres pathologies Insuffisance hépatique avec ascite augmentation

Insuffisance rénale (aiguë ou chronique) Augmentation modérée ou importante Choc septique Augmentation Hémorragie méningée/AVC Normale ou Augmentation Anémie Normale ou Augmentation Obésité Normale ou Diminution

BNP et morbi-mortalité

Randomisation *

225 patients 227 patients

Mueller NEJM 2004

Dosage du BNP + recommandations Pas de dosage du BNP

Admission au SAU Dyspnée aigue

213 exclus cause traumatique évidente

état de choc - insuffisance rénale

Résultats

•  Tableau end-points Durée d’Hosp. 8 vs 11 jours * % Hosp. 75% vs 85% ** USI 15% vs 24 % *

Hospitalisation Prise en charge 5410$ vs 7264$ * USI 874$ vs 1516$

Coûts

Hôpital : 6% vs 9%

A 30 jours : 10% vs 12%

Mortalité

À 30 jours 10% vs 12%

Réadmission

Trinquart et al. AJEM 2011

Pourquoi les études sont négatives ?

Pourquoi les études sont négatives ?

•  Trop de patients graves inclus

•  Pas assez de patients graves inclus

•  % de patients avec BNP dans la zone grise

•  % de patients avec probabilité intermédiaire faible (40%)

•  Bon biomarqueur, mais pas prise en charge standardisée

•  Réduction du temps de prise en charge au SAU suffit-il ?

•  ...

Syndromes cliniques d’ICA

European Society of Cardiology Eur J Heart Fail 2008

65%

Hypotension Choc

BNP Troponine

BNP Troponine

Taille VD normale

Pas de choc PESI ou sPESI=0

Examen clinique

Pas de choc PESI > II ou sPESI > 0

VD dilaté

Taille VD (TDM)

Biomarqueurs

Elévé Int. fort Faible Intermédaire faible Stratification

du risque

EP et BNP : Stratification du risque

ESC guidelines. Eur Heart J 2014; doi:10.1093.

1- Age > 80 ans 1- Cancer

1- Insf. cardiaque ou respiratoire

1- PAs < 100 mmHg 1- FC > 110 /min 1- SaO2 < 90%

CONCLUSIONS

•  BNP/NT-proBNP pour l’ICA suspectée aux urgences •  Biomarqueur diagnostic et pronostic •  Mais, études d’impact pas toutes positives !!! •  Dans l’EP, stratification du risque (ESC 2014)

•  DD négatifs : EP éliminée (si probabilité non forte) •  DD sensible Elisa •  Nouveau seuil adapté à l’âge > 50 seuil : âge x 10 •  Algorithme diagostique validé (ESC 2014)