1

Bioéquivalence et médicaments génériques :

bases scientifiques et problématiques

Bioéquivalence et médicaments génériques :

bases scientifiques et problématiques

Mars 2014

Laboratoire de Physiologie & Thérapeutique - ENVTUMR 1331 TOXALIM

Bioéquivalence : les hypothèses

Plan de la présentation

Bioéquivalence : des problèmes ?

2

Bioéquivalence : le marché des génériques

Change in phenytoin excipients results in epidemic toxicity

[PH

EN

YTO

IN

µg

/mL

WEEKS

* Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:165-70

3

Lignes directrices européennes

4

Le site de L’EMA Nouvelle ligne directrice adoptée en août 2010

5

Bioequivalence: FDA

Guidance for IndustryStatistical Approaches to

Establishing Bioequivalence

U.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug Administration

Center for Drug Evaluation and Research (CDER)January 2001

6

Ligne directrice européenne pour la médecine vétérinaire

7

Les génériques

8

Définition légale du générique (Directive 2001/83/EC, Article 10(2)(b))

Une définition légale a été introduite dans le Code de la Santé Publique depuis 1996 (article L.5121-1 CSP) :

On entend par spécialité générique d'une autre spécialité, une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité.

Possibilité de différences dans la composition excipiendaire

9

Médicaments génériques Historique :

10

Médicaments génériques Historique :

Accès aux soins dans les pays émergents

Réguler les coûts des médicaments dans le budget des comptes sociaux des pays développés (2008 : 1.3 milliards d’euros économisés par la Sécurité Sociale)

11

Prix des médicaments génériques en médecine humaine

Si les prix baissent, la consommation devrait augmenter

12

13

Médicaments génériques

Générique : dossier d’AMM allégé Partie administrative Partie qualité Partie bioéquivalence

In vitro In vivo

RCP : identique au produit de référence Pas d’étude de toxicité ni

d’efficacité

Origine : USA « Hatch-Waxman Act » Soumission à la FDA d’un dossier

allégé sans essais cliniques Réglementation similaire pour l’UE puis

pour les médicaments vétérinaires

14

Evolution du marché des génériques en France

 

15

Le but des génériques est de faire baisser les prix des médicaments

L'année 2008 a été marquée par une modification des règles de gestion des prix dans le répertoire des génériques: le prix des génériques à l'introduction est fixé à

- 55 % du prix du princeps (contre - 50 % auparavant) ;

les prix des princeps sont baissés de 12,5 % et ceux des génériques de 7 % à l'issue de 18 mois de commercialisation des génériques (contre - 10 % et - 4 % à l'issue de 24 mois auparavant).

16

Foisonnement actuel des génériques

Environ 800 dossiers de génériques sont déposés chaque année à l'ANSM, soit 3 par jour ouvrable.

En 2008, sur 519 AMM délivrées en France, 467 concernaient des génériques, soit 90% des AMM.

À l'échelle européenne, 65 % des demandes

déposées en 2008 concernaient des génériques

17

Médicaments génériques en médecine vétérinaire

ANMV / EMA (CVMP) >70% dossiers d’AMM sont des médicaments génériques

18

Le marché vétérinaire des génériques

Estimé à 50% des ventes mondiales Les génériques sont prépondérants dans les

pays émergeants (Amérique latine, Afrique, Asie) :60-70%.

Amérique du nord (USA, Canada) & UE :30-40%

Bioéquivalence : les hypothèses

Plan de la présentation

Bioéquivalence : des problèmes ?

19

Bioéquivalence : le marché des génériques

Médicaments génériques Définition : définition légale (article L.5121.CSP, 1996)

Un médicament générique est une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité

Deux produits sont bioéquivalents si leurs biodisponibilités après administration à la même dose sont suffisamment similaires pour que leurs effets et leur sécurité soient considérés comme étant essentiellement similaires

20

21

22

“… similarity in terms of efficacy and safety “

23

Le concept de bioéquivalence

Exposition

Profils de concentration similaires Effets similaires

Con

cen

trati

on

s

Eff

ets

Temps pionnier générique

24

Le concept de bioéquivalence

Profils de concentration similaires Effets similaires

Con

cen

trati

on

s

Time

pionnier générique

Time

Cmax

(Tmax)

AUC

Paramètres PKsimilaires : AUC, Cmax

25

“… bioavailaibities (rate and extent) … lie within acceptable predifened limits. “

± 20 %

26

Quelles sont les limites acceptables ?

Exposition∆ = 20%

Eff

et

Marge de sécuritéélevée

Thérapeutique Indésirable

27

Exposition∆ = 20%

Eff

etQuelles sont les limites acceptables ?

Marge de sécuritéétroite

Thérapeutique Indésirable

28

Quelles sont les limites acceptables ?

Exposition∆ = 20%

Eff

et

Thérapeutique Indésirable

Eff

et

Marge de sécuritéétroite

29

Average Average Test

Time

Con

cent

rati

onReference

La bioéquivalence est « en moyenne »

30

Les 3 types de bioéquivalence

Bioéquivalence moyenne

Bioéquivalence de population

Bioéquivalence individuelle

31

Bioéquivalence moyenne AUC pour le le princeps

AUC pour la copie ligne d’identité

Population mean

Intervalled’équivalence

Population mean

Les deux formulationssont bioéquivalentes “en moyenne”

32

Bioéquivalence moyenneAUC pour le le princeps

AUC pour la copie

Population mean

Intervalled’équivalence

Population mean

Les deux formulationsNE SONT PAS bioéquivalentes “en moyenne”

33

2.5%

2.5%

2.5% 2.5%AUC pour le le princeps

AUC pour la copie

Intervallesd’équivalence

Bioéquivalence de population

Un enjeux pour les traitements collectifs en médecine vétérinaire

34

2.5%

2.5%

2.5% 2.5%

Bioéquivalence individuelle

AUC pour le le princeps

AUC pour la copie

Intervallesd’équivalence

Il y a bioéquivalence “individuelle"

35

2.5%

2.5%

2.5% 2.5%

Bioéquivalence individuelle

AUC pour le le princeps

AUC pour la copie

Intervallesd’équivalence

Il N’Y A PAS bioéquivalence “individuelle"36

Les 3 types de bioéquivalence

Bioéquivalence moyenne La seule exigée pour les génériques de

médicaments humains ou vétérinaires

Bioéquivalence de population Un enjeu pour les traitements collectifs chez les

animaux Trop exigeant en terme de tailles d’échantillons ?

Bioéquivalence individuelle Enjeu des substitutions en médecine

humaine Trop exigeant en terme de tailles d’échantillons

37

Bioéquivalence : les hypothèses

Plan de la présentation

Bioéquivalence : des problèmes ?

38

Bioéquivalence : le marché des génériques

Bioéquivalence et problématique des génériques

1. Bioéquivalence « en moyenne » et substitution en médecine humaine

39

40

La substitution n’est pas traitée scientifiquement dans les guidelinesC’est une mesure de gestion au niveau national

Le droit de substitution: un droit au quiproquo ?

Mot d'origine latine (latin médiéval).Il proviendrait de quid pro quod (latin classique juridique signifiant « qui pour quoi ») signifiant « une chose à la place d'une autre ».L'expression appartenait originellement au vocabulaire pharmaceutique qui nommait ainsi un médicament pris ou donné à la place d'un autre.

41

Les apothicaires se permettaient de replacer le “quid” par le “quod” ce qui est à l’origine de l’ordonnance pour éviter les quiproquos

Generic 1

Pioneer

?

yes

yes

Generic 3

yes

Generic 2

?

42

La profusion des génériques

Le cas des anti-épileptiques

43

Le cas des anti-épileptiques:remise en cause de la substitution(pas du générique)

44

Suite à la publication d'un communiqué de la Ligue Française Contre l'Epilepsie le 3 juillet 2007, prenant position contre la substitution entre les générique d’antiépileptiques, l'AFSSAPS a mené une enquête de pharmacovigilance et a interrogé les autres agences de santé européennes.

Au terme de cette enquête, il semble que la substitution princeps/générique soit un facteur qui mérite une attention notamment pour l'acide valproïque , la carbamazepine et la lamotrigine.

Dans le cas de la lamotrigine, on dénombre entre 20 et 40 notifications d'événements graves pour 100 000 patient-années sur la période contre 191,1 pour le générique de Sandoz.

45

Le cas des anti-épileptiques

46

Le cas des anti-épileptiques

Les résultats de l'interrogation des agences européennes ont été présentés par l'Unité de pharmacovigilance.

Parmi les 18 pays ayant répondu aux infofax adressés par l'AFSSAPS en avril et octobre 2007, 8 pays ont pris des mesures concernant les médicaments génériques antiépileptiques.

La Belgique et le Danemark ont décidé de réduire les bornes de l'intervalle d'équivalence.

Six pays ont interdit (Espagne, Finlande, Slovénie, Suède) ou encadré (Norvège, Slovaquie) la substitution de médicaments antiépileptiques par des génériques.

Malgré la demande de l'Unité, les raisons ayant conduit à ces différentes prises de position n'ont pas pu être obtenues. Les impacts des différentes mesures prises ne sont pas connus non plus.

47

Le cas des anti-épileptiques

Rem: le principe de précaution n’a pas été invoqué pour cette question

Le cas des anti-épileptiques :la réponse de l’AFSSAPS

48

La communication de l’assurance maladie

49

Le médicament générique est la copie exacte du médicament de marque(Site Web de l’assurance maladie)

La communication de l’AM est sans nuance50

Autres signaux faibles: taux de retour à l’original

Le taux de retour au princeps après substitution est plus important avec certains antiépileptiques comme la lamotrigine (12.9%) qu’avec des antidépresseur et des antihyperlipidémiques (1.5 -2.9%)

Etude financée par Glaxo51

Une revue récente faisant le point sur les génériques d’antiépileptiques

52

Le cas des antiépileptiques: conclusions

1. Ce qui est contesté c’est la substitution, pas le générique

2. Pas d’évidences fortes de problème biologique 3. Probablement d’origine psychologique

d’appréhension à la substitution4. Cas des vielles substances (phénytoïne,

carbamazépine)• La PHT a une cinétique non-linéaire

5. Respecter le droit du patient de non substitution

53

France-Soir du 24 janvier 2009

54

Reiffel JA. Formulation substitution and other pharmacokinetic variability : underappreciated variables affecting antiarrhythmic efficacy and safety in clinical practice. Am. J. Cardiol. 2000

In patients with cardiac arrhythmias, arrhythmia recurrence proarrhythmia and death have been reported in association with antiarrhythmic drug formulation substitution. Despite their reported bioequivalence, the generic agents involved were clearly not therapeutically equivalent. Accordingly, this article was written to…

55

Le cas des génériques en cardiologie

Y. Juillières, L. Merle, F. Claudot, P. Lechat. Modérateurs : C. Ziccarelli, N. Danchin.Séance "Point de vue" lors des XIXes Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie (Paris, 14-17 janvier 2009). "Les génériques en cardiologie, un bienfait pour qui ?

56

Le cas des génériques en cardiologie

Neurologie – psychiatrie Borgherini G. The bioequivalence and therapeutic

efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs. Clinical Therapeutics, 2003, 25 (6) pas d’équivalence d’efficacité

Haskins LS et coll. Patient and physician reactions to generic antileptic substitution in the treatment of epilpesy. Epilepsy and Behavior, 2005, 7 23% des patients présentent des crises lors de la substitution

Autres exemples

57

Bioéquivalence et problématique des génériques

1. Bioéquivalence « en moyenne » et substitution en médecine humaine

Le cas des anti-épileptiques

Remise en cause de la substitution par les prescripteurs

Réponses réglementairesInterdictions ou restrictions de la substitutionRéduction de l’intervalle d’équivalence

58

Bioéquivalence et problématique des génériques

2. Bioéquivalence « en moyenne » et particularités de la médecine vétérinaire

AAVPT/ECVCP Workshop on Bioequivalence Issues in Veterinary Medicine Potomac, June 2010

59

Bioéquivalence et problématique des génériques

3. Génériques d’antibiotiques et antibiorésistance, en médecines humaine et vétérinaire

60

Prix des médicaments génériques en médecine humaine

Si les prix baissent, la consommation devrait augmenter

61

Génériques et consommation d’antibiotiques

Pays à consommation élevée Pays à consommation faible

Nb de spécialités Nb de spécialités

In: Clinical infectious deseases 2005 41 114-11762

Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance

63

Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance

Nombre despécialités

Generics

Prix

Génériques

64

Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance

GenericsGenerics

Consommation Prix

65

Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance

GenericsGenerics

RésistancesConsommation

66

Antibiotiques génériques vétérinaires : facteurs d’accroissement de la consommation

Etude de l’exposition aux antibiotiques de lots de poulets et dindes de 2003 à 2008

Introduction de génériques de fluoroquinolones en 2007

Augmentation significative de l’usage des fluoroquinolones à partir de 2007 : +30% pour les dindes, +50% pour les poulets, alors que tendances stable (dinde) ou à la baisse (poulet) de 2004 à 2006)

Leipzig2009

67

Antibiotiques génériques vétérinaires : facteurs d’accroissement de la consommation

• 2008 : + 35.2% par rapport à la moyenne 1999-2004

68

Utilisation des fluoroquinolones en médecine vétérinaire : Allemagne, Danemark, Royaume Uni

D’après Hellman, Assoc. Vet. Consult. SAGAM 200569

Utilisation des fluoroquinolones en médecine vétérinaire : Espagne, Portugal, Pays Est UE

D’après Hellman Assoc. Vet. Consult. SAGAM 2005

70

Introduction de génériques

Diminution des prix

Augmentation de la consommation

Augmentation des résistances

Utilisation des génériques de fluoroquinolones en médecines humaine et vétérinaire : conclusions

71