Aspects réglementaires de Aspects réglementaires de l’enregistrement :l’enregistrement :

- - des spécialités issues de la des spécialités issues de la Biotechnologie Biotechnologie - des « Biosimilaires »des « Biosimilaires »

Volet pharmaceutiqueVolet pharmaceutique

L. KALLELL. KALLEL, S. SEBAI et I. BEN MOUSSA, S. SEBAI et I. BEN MOUSSA

A3P, 24-25 mai 2007A3P, 24-25 mai 2007

Enregistrement d’une spécialité Enregistrement d’une spécialité pharmaceutiquepharmaceutique

L’ objectif d’enregistrer une L’ objectif d’enregistrer une spécialité pharmaceutique est spécialité pharmaceutique est l’obtention d’une AMM.l’obtention d’une AMM.

Un dossier d’enregistrement doit Un dossier d’enregistrement doit être déposé pour tout médicament être déposé pour tout médicament (synthèse chimique ou issu de la (synthèse chimique ou issu de la biotechnologie)biotechnologie)

Constitution d’un dossier Constitution d’un dossier d’enregistrement d’enregistrement (produit princeps)(produit princeps)

I/ Documentation chimique et I/ Documentation chimique et pharmaceutiquepharmaceutique

II/ Documentation Pharmacologique, II/ Documentation Pharmacologique, Toxicologique et CliniqueToxicologique et Clinique

III/ Rapports d’expertiseIII/ Rapports d’expertise

Procédures « allégées »Procédures « allégées »

Évaluation d’un dossier Évaluation d’un dossier d’enregistrementd’enregistrement

Références InternationalesRéférences Internationales : :

• Pharmacopées (Ph Eur. USP, BP)Pharmacopées (Ph Eur. USP, BP)• Notes explicatives de l’EMEANotes explicatives de l’EMEA• Documents ICHDocuments ICH• Documents de l’OMSDocuments de l’OMS• Publications scientifiques dans des Publications scientifiques dans des

revues indexées…revues indexées…

Évaluation d’un dossier Évaluation d’un dossier d’enregistrementd’enregistrement

3 critères fondamentaux pour 3 critères fondamentaux pour un médicament :un médicament :

Qualité, Sécurité, EfficacitéQualité, Sécurité, Efficacité

Les médicaments dérivés de la Les médicaments dérivés de la biotechnologiebiotechnologie

Quelle différence?Quelle différence?

Les Organismes Génétiquement Les Organismes Génétiquement Modifiés en Modifiés en thérapeutiquethérapeutique

OGM dans l’industrie OGM dans l’industrie pharmaceutique pharmaceutique Protéines Protéines

RecombinantesRecombinantes

Protéines-MédicamentsProtéines-Médicaments

Production des protéines Production des protéines recombinantesrecombinantes

* Évolution de la pharmacologie : * Évolution de la pharmacologie : Relation structure-activitéRelation structure-activité

* Notion de récepteur (site effecteur) * Notion de récepteur (site effecteur) : EPO, Insuline, GH: EPO, Insuline, GH

* Extraction * Extraction quantité faible, quantité faible, Qualité non satisfaisanteQualité non satisfaisante* Recours à la Biotechnologie* Recours à la Biotechnologie quantité et pureté acceptable.quantité et pureté acceptable.

Fabrication de médicaments Fabrication de médicaments contenant des protéines contenant des protéines

recombinantesrecombinantes

Fabrication du produit fini

Production de la substance active

Banques cellulaires(MCB, WCB)

Développement génétique

Principe de la modification génétiquePrincipe de la modification génétique

Gène d’intérêt Vecteur sauvage

Vecteur d’expression

ORGANISME EXPRIMANT

NATURELLEMENT LA PROTEINE D’INTERET

ORGANISME GENETIQUEMENT MODIFIE EXPRIMANT LA PROTEINE D’INTERET

Protéined’intérêt

Système de banque cellulaireSystème de banque cellulaire

1 clone1 clone

1 MCB (1 MCB (Master Cell BankMaster Cell Bank))

MCB 1 WCB 1 Tube 1MCB 1 WCB 1 Tube 1

Tube 2Tube 2

Tube y Tube y

MCB 2 WCB 2MCB 2 WCB 2

MCB y WCB yMCB y WCB y

Production de la substance Production de la substance activeactive

• ExpansionExpansion• Fermentation (inducteur)Fermentation (inducteur)• Récolte Récolte

(extraction/concentration ou (extraction/concentration ou lyse cellulaire)lyse cellulaire)

• Purification (clarification, Purification (clarification, filtration, centrifugation…)filtration, centrifugation…)

Fabrication du produit finiFabrication du produit fini(exemple d’une spécialité injectable)(exemple d’une spécialité injectable)

SASA ExcipientsExcipients

FormulationFormulation

StérilisationStérilisation

Produit finiProduit fini

Contrôle de la qualitéContrôle de la qualité

1/ Contrôle des lignées cellulaires1/ Contrôle des lignées cellulaires

• Contrôle du pH, température, milieux de Contrôle du pH, température, milieux de culture, croissance cellulaire, culture, croissance cellulaire, rendement, pureté microbiologique…rendement, pureté microbiologique…

• Stabilité génétiqueStabilité génétique

(Qualité et quantité constante et (Qualité et quantité constante et reproductible)reproductible)

Contrôle de qualitéContrôle de qualité

2/ Caractérisation de la protéine2/ Caractérisation de la protéine

Tests analytiques pour déterminer : Tests analytiques pour déterminer : • Propriétés physico-chimiquesPropriétés physico-chimiques• Activité biologiqueActivité biologique• Propriétés immunologiquesPropriétés immunologiques• Profil de puretéProfil de pureté

Contrôle de la qualitéContrôle de la qualité

Pureté et ImpuretésPureté et Impuretés

• Les impuretés apparentées à la protéine Les impuretés apparentées à la protéine d’intérêt (isoformes, formes de d’intérêt (isoformes, formes de dégradation)dégradation)

• Les impuretés liées au procédé de Les impuretés liées au procédé de production (protéines de la cellule hôte, production (protéines de la cellule hôte, ADN résiduel, solvant organique…)ADN résiduel, solvant organique…)

Principales techniques de Principales techniques de contrôlecontrôle

Électrophorèse : Identité, PuretéÉlectrophorèse : Identité, Pureté

Chromatographie : Identité, Pureté, Chromatographie : Identité, Pureté, DosageDosage

Tests immunologiques : Identité, Tests immunologiques : Identité, Pureté, Dosage.Pureté, Dosage.

Contrôle de la sécuritéContrôle de la sécurité

Sécurité viraleSécurité viraleTout produit d’origine animale (SA, Tout produit d’origine animale (SA,

excipient, produit utilisé au cours excipient, produit utilisé au cours du procédé de fabrication)du procédé de fabrication)

Réduction du risque TSERéduction du risque TSE

Exigence du CEP (origine Europe)Exigence du CEP (origine Europe)

Dossier complet de sécurité viraleDossier complet de sécurité virale

Molécules contrôlées en Molécules contrôlées en biotechnologiebiotechnologie

InsulinesInsulinesErythropoïétineErythropoïétineInterféronsInterféronsHormone de croissance (GH)Hormone de croissance (GH)Facteurs de croissanceFacteurs de croissanceFacteurs de coagulationFacteurs de coagulation

Les médicaments issus des Les médicaments issus des biotechnologies : Quel intérêt?biotechnologies : Quel intérêt?

• Production de macromolécules non Production de macromolécules non synthétisées par voie chimique ou synthétisées par voie chimique ou extraites en quantité et/ou de extraites en quantité et/ou de qualité non satisfaisante.qualité non satisfaisante.

• Sécurité virale.Sécurité virale.• Conception de protéines Conception de protéines

« chimères » « chimères » Perspectives. Perspectives.

« Biosimilaires »« Biosimilaires »(Qualité)(Qualité)

• Qualité : Module 3 du CTDQualité : Module 3 du CTD• Guidelines ICH, EMEA, Ph EuropGuidelines ICH, EMEA, Ph Europ• Exercices de « Comparabilité » Exercices de « Comparabilité »

versus produit de référence:versus produit de référence:- propriétés physico-chimiquespropriétés physico-chimiques- Activité biologiqueActivité biologique- Profil de puretéProfil de pureté

« Biosimilaires »« Biosimilaires »(Non-clinique et clinique)(Non-clinique et clinique)

• Guideline EMEA (princeps) + Guideline EMEA (princeps) + Guidelines spécifiques :Guidelines spécifiques :

- Biosimilaire de Biosimilaire de SomatropineSomatropine- Biosimilaire de Biosimilaire de r.EPOr.EPO- Biosimilaire de Biosimilaire de FilgrastimeFilgrastime- Biosimilaire de Biosimilaire de r.Insuline Hr.Insuline H

ConclusionConclusion

• Guidelines internationaux (ICH, Guidelines internationaux (ICH, EMEA) en révision.EMEA) en révision.

• Enregistrement en Tunisie : même Enregistrement en Tunisie : même procédure Européenne.procédure Européenne.

A3P, 24-25 mai 2007A3P, 24-25 mai 2007

Merci de Merci de votre votre

attentionattention