Post on 03-Apr-2015
Acides gras polyinsaturés et obésité
Prof. Gérard AilhaudUMR-6543 CNRS
Nice (France-E.U.)
Faculté de Médecine et de Pharmacie
Dijon-Septembre 2007
Intestin
Lipides (TG)
Glucides
AG
Glucose
Foie
Capillaire
Adipocytes
Cellules précurseurs d’adipocytes
Chylomicrons (TG)
AG
VLDL (TG)
Le tissu adipeux est exposé à un flux d’acides gras provenant essentiellement des lipides alimentaires
FATS
MAIN FATTY ACIDS PRESENT IN FATS
SATURATED(Palmitic acid...)
MONOUNSATURATED (Oleic acid)
POLYUNSATURATED
(essential) 6 Linoleic acid Arachidonic acid
3 Linolenic acid EPA DHA
Docosapentaenoic acid (DPA) Docosahexaenoic acid (DHA)
18:2nLinoleic acid (LA)
Arachidonic acid (ARA)
18:4n-3
-linolenic acid (LNA)
Eicosapentaenoic acid (EPA)
Elongase
desaturase
Elongase22:5n-322:4n-6
18:3n-66 desaturase
20:4n-3
Elongase
5 desaturase
Elongase
Elongase,
6 desaturase and peroxisomal -oxidation
Dihomo-- linolenic acid (DGLA)
(n-3) series (3)
18:2n
18:2n
18:2n
18:2n
1series PGs3 series LTs
2 series PGs4 series LTs
3 series PGs5 series LTs
(n-6) series (6)
COOH
CH3
CH3 COOH
CH3 COOH
CH3
COOH
CH3 COOH
CH3 COOH
COOH
CH3
20:3n-6
18:2n-6 18:3n-3
20:5n-3
22:6n-322:5n-6
20:4n-6
Rapport 6/3et états physiopathologiques*
Rapport 6/3
Etats pro-thrombotique
pro-inflmmatoire
Oxydation des LDL (enrichies
en acide linoléique 6)
Mortalité CVD (IIre)
Cancer du sein
Arthrose rhumatoïde
Athsme Densité Osseuse
Insulino-sensibilité
Elevé
(~18/1)
Faible
(~3/1)
* Le taux d’homicides volontaires est étroitement corrélé (r=0,94) à la consommation en acide linoléique 6 (Hibbeln et al, 2004)
Surpoids et Obésité ?
DHA+_
Macrophage Adipocyte
TNF-Insuline
Acides gras(saturés >> monoinsaturés ~ ARA)
TLR-4N
Adiponectine
Insulino-résistanceN
IR
Insulino-résistance
Triglycérides
Relations entre acides gras, obésité & insulino-résistance
EXCES PRECOCE DE MASSE GRASSE ET
SURPOIDS/OBESITE A L’AGE ADULTE● LE RISQUE DE DEVENIR UN ADULTE EN SURPOIDS EST X2 SI
L’ON A ETE UN BEBE EN SURPOIDS (Rolland-Cachera et coll., 1987).
● L’ IMC A 2 ANS D’AGE EST PREDICTIF DE L’ IMC A 8 ANS
D’AGE (Skinner et coll., 2004).
● LES ENFANTS DONT LE POIDS SE SITUE DANS LES VALEURS
LES PLUS ELEVEES DE LA COURBE DE DISTRIBUTION, OU QUI
PRENNENT TROP RAPIDEMENT DU POIDS, ONT UN RISQUE ACCRU
DE DEVELOPPER ULTERIEUREMENT UNE OBESITE (Baird et coll.,
2005).
LA PREVENTION CONSTITUE LE FACTEUR-CLEF POUR RESOUDRE LE PROBLEME
IRREVERSIBLE
Accumulation de triglycerides
HYPERTROPHIE
?APOPTOSE
Développement normal et excédentaire du tissu adipeux blanc
Surprolifération
HYPERPLASIE
HYPERTROPHIE
Prolifération Différenciation
Adipocytes AdipocytesCelluleprécurseur
Cellules souches (mesenchymateuses)
Auto-renouvellement
Auto-renouvellement
Cellulesprécurseurs
Accumulation de triglycerides
● LA CELLULARITE DU TISSU ADIPEUX DEPEND
DE LA PROLIFERATION DE CELLULES
PRECURSEURS D’ADIPOCYTES SEULES
SUCEPTIBLES DE SE DIVISER IN VITRO COMME
IN VIVO
● LA SURPROLIFERATION DES CELLULES
PRECUSEURS EST UN PHENOMENE
« SILENCIEUX » SUR LE PLAN PONDERAL
● LE PASSAGE DES CELLULES PRECURSEURS
DANS LA FRACTION ADIPOCYTAIRE PEUT
S’ETALER DANS LE TEMPS (RONGEURS)
LE DEVELOPPEMENT DU TISSU ADIPEUX EST
IMPORTANT DANS LE PREMIER AGE MAIS ….. PEUT
CONTINUER CHEZ L’ENFANT ET L’ADULTE
Longitudinal studies of adipose tissue cellularity in humans as a function of age
Cell size Cell number
Age in years Age in years
Ad
ipo
se c
ell s
ize
(µg
lip
id/c
ell)
Ad
ipo
se c
ell n
um
ber
x 1
09
obese
non obese
obese
non obese
Knittle et al 1979
Effect of donor age on the proliferation and differentiation of human adipose precursor cells from sub-cutaneous adipose
tissue (Hauner et al., 1988)
0
10
20
30
40
50
60
70
I II III Adults
n=8 n=8n=7n=12Dou
blin
g ti
me
(hou
rs)
18-58years1 1.5-5.5 7-11 18-58Age (years)
Group0
50
100
150
200
250
I II III Adults
Fat
cel
ls/c
m2
n=12n=8 n=8n=7
1 1.5-5.5 7-11 18-58Age (years)
Group
PARMI LES FACTEURS NUTRITIONNELS, LES ACIDES
GRAS JOUENT UN ROLE « HORMONAL »
(ADIPOGENIQUE) DIFFERENT SELON LEUR NATURE.
Docosapentaenoic acid (DPA) Docosahexaenoic acid (DHA)
18:2nLinoleic acid (LA)
Arachidonic acid (ARA)
18:4n-3
-linolenic acid (LNA)
Eicosapentaenoic acid (EPA)
Elongase
desaturase
Elongase22:5n-322:4n-6
18:3n-66 desaturase
20:4n-3
Elongase
5 desaturase
Elongase
Elongase,
6 desaturase and peroxisomal -oxidation
Dihomo-- linolenic acid (DGLA)
(n-3) series (3)
18:2n
18:2n
18:2n
18:2n
1series PGs3 series LTs
2 series PGs4 series LTs
3 series PGs5 series LTs
(n-6) series (6)
COOH
CH3
CH3 COOH
CH3 COOH
CH3
COOH
CH3 COOH
CH3 COOH
COOH
CH3
20:3n-6
18:2n-6 18:3n-3
20:5n-3
22:6n-322:5n-6
20:4n-6
LCFAs
Arachidonic acid (ARA)
ARACOXs
ARA
LOXs
e-FABP/Mal-1
C/EBP/
PGI2
LIF
MATURE ADIPOCYTE
IMMATURE ADIPOCYTE
C/EBP PPAR/RXR
e-FABP/a-FABP/aP2
TARGET GENES
Metabolite(s)TG
PPAR/RXR
TARGET GENES
PREADIPOCYTE
Keyevent IP- R
LIF-R
ADIPOBLAST
PKA
ERK
Dietary LCFAs
Dietary linoleic acid
EPA + DHA
PROTOCOLE EXPERIMENTAL
Souris gestantes(type sauvage
et ip-r-/-)
Régime enrichi en huile
de maïs (régime LO 6)
Allaitement
Souriceaux de 16 jours
Souris de 8 semaines
Souris de 22 semaines
Allaitement
. Poids corporel (4 à 22 semaines)
. Prise alimentaire
. Masse adipeuse totale
. Poids du tissu adipeux épididymaire
. Cellularité
Régime enrichi en huile
de maïs et en huile de Perilla
Souris gestantes(type sauvage
et ip-r-/-)
Souriceaux de 16 jours
Souris de 8 semaines
Souris de 22 semaines
Conditions iso-énergétiques
(régime LO/LL 63)
Standard
Corn oil
Corn oil & Perilla oil
0
5
10
15
20
25
30
35
% o
f to
tal
fatt
y ac
ids
LA LNA0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
ARA EPA DHA
Diet ARA/DHA ARA/EPA+DHA
Standard 1.3 1.0
15% Corn oil 2.2 1.5
10% Corn oil & 5% Perilla oil
1.2 0.5
PUFA composition of mouse breast milk as a function of the diet
Poids corporel des souris de type sauvage et ip-r-/-
10
15
20
25
30
35
Age (semaines)
Po
ids
(g
)
Régimes LO, LO/LL & standard
ip-r-/-
4 6 8 10 12 14 16 18 20 2210
15
20
25
30
35
40
*
*
*
**
* * **
* ** * *
*
*
*
Age (semaines)
Po
ids
(g
) Régime LO
Régime LO/LL
Régime standard
Sauvage
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
CONCLUSIONS
● Les résultats obtenus avec les souris de type
sauvage et les souris ip- r-/- montrent que les acides
gras de la série 6 (linoléique) sont plus adipogéniques
que les acides gras de la série 3 (-linolénique) pour
promouvoir un développement important du tissu
adipeux
● La période gestation/allaitement apparaît comme la
période critique qui conduit à un développement
excédentaire du tissu adipeux
● Les études transversales comme longitudinales chez l’enfant et
l’adulte montrent une association entre une alimentation riche en
lipides et l’augmentation de la masse adipeuse.
● Aux USA entre 1976-1980 (NHANES II) et 1988-1994 (NHANES
III), l’énergie apportée par les lipides aurait diminué de 36% à 33%
pour les tranches d’âge 2–5 ans, 6-10 ans et 12-19 ans.
● En réponse à un régime hyperlipidique, le tissu adipeux se
révèle donc très expansible mais … au cours des deux dernières
décennies, les apports lipidiques sont restés stables alors que la
prévalence du surpoids et de l’obésité n’a cessé d’augmenter de
manière spectaculaire.
● La diminution des dépenses énergetiques est-elle
seule en cause pour expliquer le surpoids et l’obésité
chez l’enfant ?
● Des changements qualitatifs, s’ils existent dans le
cas des lipides, doivent-ils être pris en compte, en
particulier au cours de la vie fœtale et de la prime
enfance ?
Et moi alors ?
PERCENTAGE OF CHILDREN ABOVE THE 95th PERCENTILE OF THE WEIGHT-FOR-LENGTH GROWTH REFERENCE,1971 THROUGH 1974 TO
1988 THROUGH 1994
All racesNHANES I † †NHANES II 4.0 (1.3) 6.2 (2.4)NHANES III 7.5 (1.1) 10.8 (1.2)
WhiteNHANES I † †NHANES II 2.7 (1.3) 6.5 (2.8)NHANES III 7.3 (1.3) 11.1 (1.4)
BlackNHANES INHANES II 9.0 (3.3) ‡NHANES III 9.5 (3.2) 10.7 (2.9)
Mexican-AmericanHHANES 4.5 (2.7) 7.3 (3.1)NHANES III 12.2 (4.4) 16.3 (3.9)
- National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) I, 1971 through 1974- NHANES II, 1976 through 1980- Hispanic Health and Nutrition Examination Survey (HHANES), 1982 through 1984- NHANES III, 1988 through 1994
SURVEY BOYS, % (SE) GIRLS, % (SE)
(6-11 months)
LA COMPOSITION EN ACIDES GRAS DES LIPIDES
ALIMENTAIRES S’EST PROFONDEMENT MODIFIEE AU
COURS DES DERNIERES DECENNIES.
2000199019801970196019501940
0
5
10
15
20
25
30
Years
% o
f to
tal
fatt
y ac
ids
Temporal increase in linoleic acid content of mature breast milk of US women
(adapted from Jensen, R.G., in Ailhaud et al, Prog Lip Res 2006)
LA (18.5 ± 3.5%) *
LNA (0.9 ± 0.2.%) *
* Values determined from adipose tissue lipids of adult US women (Garland et al, 1998)
● Lait Maternel (Ailhaud et coll., 2006)
LES NIVEAUX CIRCULANTS D’ARA ET/OU LA VALEUR DU RAPPORT ARA/DHA (+
EPA) AUGMENTENT D’AUTANT PLUS CHEZ LE BEBE QUE L’APPORT EN AGPI
DE LA SERIE 3 EST FAIBLE.
UNE CONSOMMATION ACCRUE D’ARA (SERIE 6) PAR LA MERE ENTRAINE
UNE REDUCTION EN EPA ET DHA ET UNE AUGMENTATION DU RAPPORT
ARA/DHA (+ EPA).
● Lait Formulé (Jensen et coll., 1997)
CHEZ LES BEBES NES A TERME ET RECEVANT UN LAIT CONTENANT 16% LA ET
DE 0.4 A 3.2% LNA (LA/LNA PASSANT DE 40 A 5%), LES NIVEAUX CIRCULANTS
D’ARA ET CEUX DE DHA . LA DIMINUTION DU RAPPORT ARA/DHA EST
ASSOCIE A UN MOINDRE GAIN DE POIDS (-13%) DETERMINE A L’AGE DE 4 MOIS.
Rapport ARA/DHA (+EPA) & apports en acides gras poly-insaturés
Medium values (± SD)* of essentiel PUFAs and their major metabolites in mature breast milk
Europe
1980-1990(n=14)
1990-2005(n=44)
LA LNA LA/LNA ARA DHA ARA/DHA
12.4 ± 2.8 0.92 ± 0.33 13.5 ± 4.5 0.47 ± 0.16 0.28 ± 0.11 1.69 ± 0.61
12.0 ± 2.2 0.88 ± 0.38 16.2 ± 7.2 0.47 ± 0.20 0.31 ± 0.14 1.95 ± 2.20
USA
1980-1990(n=12)
1990-2005(n=46)
15.3 ± 1.4 1.26 ± 0.56 12.2 ± 10.4 0.46 ± 0.17
0.18 ± 0.09 2.38 ± 1.49
15.5 ± 1.9 1.08 ± 0.27 14.3 ± 11.3 0.50 ± 0.11 0.19 ± 0.07 2.61 ± 0.96
* n refers to the number of studies
Infant formulas marketed between 1980 and 1995
9.0 – 22.0(up to 57.0)
6.3 – 61.0(up to 120)
Linoleic Acid *
LA/LNAratio
Fat sources
Cow milk fat, corn; soybean, rapeseed,
coconut Corn oil
High-oleic safflower or sunflower, coconut, palm,
soybean, rapeseed
Main Infant formulas marketed after 1995
8.9 – 26.0 8.5 – 21.7
Range of linoleic acid levels and LA/LNA ratios, and fat sources used in term infant formulas marketed in
Western countries in the last two decadesa,b
a LA content is expressed as% of total fatty acids. Total lipid contents were in the ranges of 2.5-3.6 g/100 mL of prepared milk.
bAilhaud et al, Prog Lip Res 2006
Main changes in fatty acid consumption in France between 1960 and 2000*
1.4
2.9
4.2
Current intake
g/day/adult(in 2000)
“ANC”recommendations
40 yearsevolution
(fold increase)
Plant lipid-related
increase (g/d)
Animal lipid-related
increase (g/d)
Total FA 104 81 +18.8 +10.1
Palmitic acid(C16:0)
22 1.4 +1.3 +5.0
Oleic acid(C18:1)
33 1.2 +2.3 +2.2
Linoleic acid(C18:2 n-6)
21 10 +11.9 +1.0
Arachidonic acid (C20:4 n-6)
0.5 +0.3
Total n-6 PUFAs 22 2.5 +11.9 +1.3
n-6/n-3 PUFAs 12
LA/LNA 23 5
-linolenic acid (C18 :3 n-3)
0.9 2 +0.3 -0.9
*Ailhaud et al, Prog Lip Res 2006
2.5
2.3
0.6
• 2 groups of elderly institutionalised men (mean age, 66 years; 390 subjects per group)
• Good adherence to control and linoleic acid-enriched diets for 5 years (40% of calories as fat)
% of total fatty acids
Control diet LA-enriched diet
SFAMUFAPUFA:
LA/LNA
•LA•LNA
45 4212<0.2>60
223739219.5
Linoleic acid consumption in elderly people (Dayton et al, 1966)
Body weight change (%) 12 16 28 36 56
0 0 -1.5 -2.8 -1.8 0 +0.7 +1.5 +1.8 +3.0
Months on diets
Control diet
LA-enriched diet
Body weight and linoleic acid content of subcutaneous fat in subjects on LA-enriched diet
The rate of fatty acid equilibration between the LA-enriched diet and adipose tissue was positively associated with weight gain
CONCLUSIONS & PROPOSITION
● Au cours des dernières décennies, des changements notables
mais passés inaperçus sont intervenus dans la composition en
acides gras des lipides ingérés par les futures mères et par les
nouveaux-nés. Ces changements qualitatifs sont corrélés avec
l’augmentation de la prévalence de l’adiposité
● Chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte, les changements à la fois
qualitatifs & quantitatifs observés favoriseraient le développement
excessif du tissu adipeux conduisant au surpoids et a l’obésité
● Si l’on considère la prévention comme essentielle, des
modifications dans la proportion des acides gras polyinsaturés 6 et
3 devraient être apportées dans la chaîne alimentaire
Preadipocytes &Adipogenesis
Ez-Zoubir AMRI
Jérome AUBERT(former)
Nathalie BELMONTE(former)
Rose-Marie CATALIOTO (former)
Christian DANI
Danièle GAILLARD (former)
Paul GRIMALDI (former)
Michel LAGARDE (Lyon)
Raymond NEGREL (former)
Georges VASSAUX (former)
Cecile VERNOCHET (former)
Nutritional studies
Sponsored by
1999-2003 Bristol Myers Squibb Foundation (Unrestricted Grant ’’Metabolism’’)
1989-2005 Centre National de la Recherche Scientifique
Florence MASSIERA
Sophie DESSOLIN (former)
Perla SAINT-MARCGENEVA
Josiane SEYDOUX
JOUY-en-JOSAS
Philippe GUESNET
Jean-Marc ALESSANDRI
KYOTO
Takuya KOBAYASHI
Takiko MURATA
Shuh NARUMIYA
RENNES & COMBOURTILLEPhilippe LEGRANDPierre WEILL
2006-2007 Agence Nationale pour la Recherche