1

Maladies héréditairesMaladies héréditairesdu métabolisme du métabolisme

chez l’adultechez l’adulte

F MaillotService de médecine interne et nutrition

CHU de Tours

2

MHM?MHM?

• = Erreurs innées du métabolisme (EIM)

• Toutes ces pathologies ont en commun un défaut d’action enzymatique (voies de synthèse ou de dégradation) d’origine génétique

EA B

3

Problématique générale de la prise en Problématique générale de la prise en charge des adultes avec EIMcharge des adultes avec EIM

• Relais de la prise en charge pédiatriqueRelais de la prise en charge pédiatrique

• Diagnostics d’EIM chez l’adulteDiagnostics d’EIM chez l’adulte

4

Relais de la prise en charge Relais de la prise en charge pédiatriquepédiatrique

• Progrès dans la prise en charge globale

• Régimes spéciaux• Médicaments, enzymothérapie• Prise en charge psycho-sociale

Amélioration de la survie des enfants atteints

5

Amélioration de la survie

population d’adolescents et jeunes adultes à prendre en charge :

Complications spécifiques : ex GSD1

Aspects socioprofessionnels

Contraception

Grossesse (ex : PKU) et postpartum (UCD)

cas particulier : interruption du suivi pédiatrique

6

Glycogénoses hépatiques Glycogénoses hépatiques chez l’adultechez l’adulte

7

typetype enzymeenzyme répartitionrépartition

0 Glycogène Synthase ?

I Glucose-6-Phosphatase 27 %

III Enzyme débranchante 28 %

IV Enzyme branchante 2 %

VI Phosphorylase 7 %

VIII Phosphorylase kinase 33 %

XI GLUT 2 3 %

Glycogénoses hépatiquesGlycogénoses hépatiques (n=260)(n=260)

Autres Glycogénoses :Autres Glycogénoses : Type II = Maladie de Pompe, Type V = Mc Ardle, …

8

GlycogèneGlycogène

Glucose-1-PGlucose-1-P

Glucose-6-PGlucose-6-P

PyruvatePyruvate

GlucoseGlucose

IVIV

II

00IIIIII

VIIIVIIIVIVI

G-1-PG-1-P

GlucoseGlucose

LactateLactate

FOIEFOIE SANGSANG

KKCh RespiCh Respi

9

GlycogèneGlycogène

Glucose-1-PGlucose-1-P

Glucose-6-PGlucose-6-P

PyruvatePyruvate

Glucose Glucose II

Lactate Lactate

FOIEFOIE SANGSANG

KKCh RespiCh Respi

GSD1GSD1

Acide uriqueAcide urique

TriglycéridesTriglycérides

GlycogèneGlycogène= Gros foie= Gros foie

G-6-PhosphataseG-6-PhosphataseFoie, reinFoie, rein

10

GSD1 chez l’enfant

• Clinique :Clinique :– Gros foie (avec adénomes), obésité facio-Gros foie (avec adénomes), obésité facio-

tronculairetronculaire– Hypoglycémie pour un jeûne courtHypoglycémie pour un jeûne court– Atteinte rénale (tubulopathie) Atteinte rénale (tubulopathie) Petite taille Petite taille– ……..

• Biologie :Biologie :– Jeûne court : hypoglycémie + hyperlactacidémieJeûne court : hypoglycémie + hyperlactacidémie– HyperTG, hyperuricémieHyperTG, hyperuricémie– Autres : Transa Autres : Transa , tubulopathie, rachitisme…, tubulopathie, rachitisme…

11

GSD1 chez l’adulte

• Même tableau clinique, Même tableau clinique, dont la sévérité dont la sévérité dépend de l’équilibre métabolique, avec une dépend de l’équilibre métabolique, avec une amélioration de la tolérance au jeûneamélioration de la tolérance au jeûne

• Complications spécifiques :Complications spécifiques :• Glomérulopathie, insuffisance rénaleGlomérulopathie, insuffisance rénale• Ostéopénie Ostéopénie • HépatocarcinomeHépatocarcinome

12

GSD1 - hépatocarcinome

• Cohorte ESGSD 1 (n = 288)Cohorte ESGSD 1 (n = 288)Aucun cas de « transformation » d’adénome Aucun cas de « transformation » d’adénome

en hépatocarcicome en hépatocarcicome (Rake JP et al, Eur J Pediatr 2002)(Rake JP et al, Eur J Pediatr 2002)

• Adultes : Adultes : 8 cas âgés de 39 ± 9,9 ans8 cas âgés de 39 ± 9,9 ans• Mauvaise compliance thérapeutiqueMauvaise compliance thérapeutique• Suivi irrégulierSuivi irrégulier• Faibles sensibilités de L’AFP et échographieFaibles sensibilités de L’AFP et échographie

Franco Franco et alet al, , JIMD 2005JIMD 2005

13

La phénylcétonurie La phénylcétonurie chez l’adultechez l’adulte

14

RelaisRelais de la prise de la prise en charge pédiatriqueen charge pédiatrique

2 problèmes chez l’adulte:

– 1) maintien du régime pauvre en Phe?

– 2) Grossesses des femmes PCU

15

Maintien du régime ?Maintien du régime ?État des lieuxÉtat des lieux

• 50 à 90% des adultes avec PCU classique ne le suivent plus

• Parmi ceux qui le suivent: + de 70% ont une Phe supérieure au taux recommandé

• Taux recommandé variable*: < 600 µmol/L (USA),

< 700 (UK), < 1200 (Allemagne), < 1300 (France)!

*Hanley WB, Am J Med 2004

16

Régime pour la vie ?Régime pour la vie ?Arguments pourArguments pour

• Observations :

– détérioration neurologique– difficultés d’apprentissage – troubles neuropsychologiques – problèmes psychiatriques et psychosociaux

• Souhait de certains patients de poursuivre le régime

• Préparation des patientes vis-à-vis des grossesses

17

Maintien du régime, oui mais..Maintien du régime, oui mais..

• Anomalies aux tests neuropsychologiques : traduction clinique?

• Intérêt du régime restrictif non démontré par des études à long terme

• Le régime est difficile à suivre (surtout s’il a été interrompu) pour un adulte, et d’autres traitements seront prochainement disponibles

Walter et al., Lancet 2002

18

Grossesse d’une patiente PCUGrossesse d’une patiente PCU

• Problème délicat de la toxicité de l’hyperphénylalaninémie sur le fœtus

– microcéphalie– Retard de croissance intra-utérin– Malformations cardiaques– Retard mental

Nécessité d’un contrôle métabolique très strict, qu’il faut obtenir avant la grossesse

et pendant toute sa durée

19

GrossesseGrossesse

• Régime pauvre en Phe : même principe que chez l’enfant, mais:– La reprise du régime est difficile chez un adulte qui l’a

abandonné– Il faut tenir compte des besoins nutritionnels spécifiques de

la femme enceinte, et compenser les éventuelles carences– La patiente doit avoir été informée avant la grossesse des

risques et des modalités de prise en charge

• Objectif métabolique: Phe 90 - 180 µmol/L

20

PCU et grossesse en FrancePCU et grossesse en France

• Etude rétrospective de 135 grossesses (2001) *

– 79 patientes

– Diagnostic: 74% par dépistage NN, 18% enfance, 8% après embryopathie (un cas de ce type observé à Tours)

– 73% avec PCU classique

Feillet et al., Eur J Pediatr 2004

21

PCU et grossesse en FrancePCU et grossesse en France

• 36% des patientes n’étaient pas informés des risques (DN < 1970 – DN > 1978: 80% informées)

– Cf Me M…, CHU de Tours, ITG pour microcéphalie grave, alors que la PCU était connue..seulement de sa mère!

• Régime pré-conceptionnel : 57/135 grossesses (42,2%)

22

Pronostic des grossesses PCU (n=124)Pronostic des grossesses PCU (n=124)

• Avortements spontanés 10,4%

• Avortements thérapeutiques 12,6%

• Embryopathie 21,2% (6 > diagnostic PCU). Incidence en diminution, aucun cas après 2001.

• 43% des enfants en bonne santé, % en augmentation avec le temps

• Mères informées : 80% d’enfants en bonne santé

23

PCU chez l’adulte: conclusions

• L’intérêt du « régime à vie » doit être démontré

• Importance de l’information des patientes vis-à-vis des risques d’une grossesse sans régime

• Nécessité de développer la prise en charge des patients adultes PCU, pour:– Surveiller les adultes au long cours (avec ou sans régime)– Améliorer le pronostic des grossesses

24

Le relais de la prise en charge pédiatrique ne Le relais de la prise en charge pédiatrique ne se limite pas à ces deux exemples :se limite pas à ces deux exemples :

• Acidémies organiques• Leucinose• Galactosémie• GSD III• UCD• ….

25

Diagnostics à l’âge adulteDiagnostics à l’âge adulte

• Maladies classiquement diagnostiquées Maladies classiquement diagnostiquées chez l’adultechez l’adulte– M de Gaucher, Fabry, porphyrie aigue

• Formes « atténuées » de maladies Formes « atténuées » de maladies classiquement diagnostiquées chez classiquement diagnostiquées chez l’enfantl’enfant– UCD, homocystinurie, glycogénoses

26

Diagnostic des IEM en France 1997/98Diagnostic des IEM en France 1997/98

Enfant Adulte Total

Intoxication 62 5 67

Carence énerg. 34 9 43

Mol.complexes 83 40 123

Autres 4 3 7

Total 183 57 240

27

Maladie de Fabry

Tableau clinique, Diagnostic

28

Maladie de surcharge du lysosome :

sphingolipidose

Incidence :1 naissance masculine / 40 000

Mode de transmission récessif lié à l’X

Déficit enzymatique en -galactosidase A

Définition

29

Physiopathologie

• Accumulation progressive de glycosphingolipides, principalement

le globotriaosylcéramide (GL-3) dans les lysosomes d’un grand

nombre de cellules.

Accumulation modérée de GL-3 Accumulation sévère de GL-3

30

Physiopathologie

• Accumulation de GL-3 dans

– Les cellules endothéliales, perithéliales et musculaires lisses des vaisseaux,

– Les cellules épithéliales de la cornée,– Les cellules nerveuses des ganglions postérieurs de la moelle

et du système nerveux autonome,– Les cellules glomérulaires et tubulaires du rein,– Les cardiomyocytes, – Les fibrocytes valvulaires, – …

Atteintes multisystémiques :cutanées, oculaires, auditives, rénales, cardiaques et neurologiques

31

EnfanceEnfance

– Acroparesthésies et douleurs intermittentes (arthralgies)

– Hypo/anhidrose

– Asthénie et fièvres récidiventes

– Atteinte rénale souvent infraclinique à ce stade

– Opacités cornéennes (cornée verticillée) sans atteinte

de l’acuité visuelle

32

AdolescenceAdolescence

–Acroparesthésies et douleurs intermittentes (arthralgies)

– Hypo/anhidrose

– Asthénie et fièvre

– Atteinte rénale souvent infraclinique à ce stade

– Opacités cornéennes (cornée verticillée) sans atteinte

de l’acuité visuelle

– Syndrome digestif

– Angiokératomes

– Répercussions psychosociales

33

AdulteAdulte

– Syndrome digestif

– Angiokératomes

– Répercussions psychosociales

– Hypo/anhidrose

– Asthénie et fièvre

– Opacités cornéennes (cornée verticillée) sans atteinte

de l’acuité visuelle

– Insuffisance rénale grave puis terminale

– Troubles du SNC (AIT, AVC précoces)

– Atteintes cardiaques

– Hypoacousie, voire surdité

34

OeilCornée verticillée et atteintes cristalliniennes postérieures, lésions

angiomateuses des vaisseaux de la conjonctive, occlusion des

vaisseaux rétiniens sans atteinte de l’acuité visuelle.

Avec l‘aimable autorisation de R. J. Desnick, PhD, MD, New York.

35

Peau

Angiokératome

Avec l‘aimable autorisation de R. J. Desnick, PhD, MD, New York.

36

ReinMicroalbuminurie, protéinurie, déclin de la fonction rénale jusqu’à une insuffisance rénale terminale

Rein d’un patient Fabry à un stade avancé de la maladieFormation de cicatrices et kystes

Gauche : vue externe, droite : vue en coupe

Avec l‘aimable autorisation de E. Gilbert-Barness et L. Barness. 2000.

37

Diagnostic

• Mesure de l’activité enzymatique de l’-galactosidase

A dans les leucocytes (85% des patients ont une

activité nulle), taux normal: 25 à 55 nmol/h/mg de

protéine.

• Augmentation des taux de GL-3 plasmatique et

urinaire

• Enquête familiale

• Diagnostic génétique (génotypage, recherche d’une

mutation du gène GLA)

38

Non diagnostiqué

Diagnostiquépeu sévère

Diagnostiqué sévère

Age au diagnostic et sévérité

0

Acroparesthésies

Atteinte rénale

Atteinte du SNC

Atteinte cardiaque

Angiokératome

30 60 (ans)

Âge moyen du diagnostic: 29 ans

39

Maladie de Fabryconclusions

• Maladie évolutive de l'enfance à l’âge adulte d’aggravation constante

• Enzymothérapie disponible : intérêt du diagnostic précoce

40

Cycle de l'uréeCycle de l'urée

• Diagnostic biochimiqueDiagnostic biochimique– CAA plasma et urinesCAA plasma et urines– Acide orotique urinaireAcide orotique urinaire

Glutamate N-Acetyl-Glutamate

NH4+ Carbamylphosphate

Citrulline

Argininosuccinate

Arginine

Ornithine

MITOCHONDRIE CYTOSOL

UREEAcetyl-CoA +

Acide orotique

Œ

Ž

‘

41

• Mme BEL.. K, 19 ansMme BEL.. K, 19 ans• antécédents = 0• pas de traitement

Un mois avant l ’hospitalisation• douleurs hypochondre droit et nausées• NFS, glycémie normaux• écho abdominale normale• traitement par Primpéran

UCD : ObservationUCD : Observation

42

UCD : cas cliniqueUCD : cas clinique

• Mme BEL.. K, apparition progressive deMme BEL.. K, apparition progressive de• Signes neurologiquesSignes neurologiques

• acouphènes, troubles de l’humeur, épisodes de somnolence, troubles de l ’élocution

• Signes digestifsSignes digestifs• douleurs abdominales, vomissements

• Scanner cérébral (10/8/00) : normalScanner cérébral (10/8/00) : normal

43

Appel du SMUR (dimanche 13/8/00)Appel du SMUR (dimanche 13/8/00)état stuporeux

Aux urgencesAux urgences

alternance mutisme total, obnubilationagitation, gestes incohérents, désinhibition

absence de signe méningésignes déficitairesfièvre

abdomen souple

44

14/08/00

Na mmol/l 144K mmol/l 4Cl mmol/l 113

CO2 mmol/l 22Glucose mmol/l 7,2Protides g/l 70Calcium mmol/l 2,33

Créatinine mmol/l 61Urée mmol/l 3,9

GB /mm3 9500Hb g/dL 13,5

Plaquettes /mm3 390 000TP % 88

TCA mal/tém 27/33

Ammoniac µmol/l TGO UI/l 12TGP UI/l 24

Bili T µmol/l 16Lactates mmol/l 1,8

Souffrance cérébrale diffuse

Biologie usuelleBiologie usuelle

Biologie spécialiséeBiologie spécialisée

screening toxicologique négatif

PL Prot = 0,35 g/lGly = 4 mmol/lcel = 2/mm3

EEG

HospitalisationHospitalisation

45

14/8/00 : aggravation14/8/00 : aggravation

coma réanimation, intubationcoma calme ; CGS = 6/15pas de fièvreIRM en urgence

normale

Interrogatoire de la famille : cousine décédée 3 ans plus Interrogatoire de la famille : cousine décédée 3 ans plus tôt, dans des circonstances identiques au cas actuel +++tôt, dans des circonstances identiques au cas actuel +++

Cause métabolique rare ??Cause métabolique rare ??

46

Porphyrie aiguë ??Porphyrie aiguë ??

Dosages urinaires en urgenceacide delta aminolévulinique = 9 µmol/l (N<38)porphobilinogène = 2 µmol/l (N <5)

15/8/00 : ammoniémie = 606 µmol/l15/8/00 : ammoniémie = 606 µmol/l

état de mal convulsif

scanner cérébral: œdème cérébral majeur

47

Aminogrammeplasmatique

Valeurs mesuréesµmol/l

Normales

taurine 47 37-127ac. aspartique 42 10-30

hydroxyproline 5 11-37proline 190 133-227

thréonine 127 85-163sérine 106 106-168

ac. glutamique 107 9-107glutamine 1750 432-706

glycine 265 185-273alpha-alanine 704 234-390

citrulline 15 19-33valine 157 186-274

cystine 15 21-63méthionine 26 20-34isoleucine 29 49-79

leucine 129 96-150tyrosine 53 32-88

phénylalanine 103 44-66tryptophane 37 30-70

ornithine 28 47-97lysine 268 144-222

histidine 125 66-96arginine 103 57-97

OCT

Acideorotique

48

Traitement spécifique :Traitement spécifique :

nutrition hypercalorique aprotidiquemédicaments « épurateurs »HDF continue

Traitement symptomatiqueTraitement symptomatique :

état de mal épileptiqueœdème cérébral

49

• ÉvolutionÉvolution

– neurologiqueneurologique• HTIC non contrôlée• engagements cérébraux pluriquotidiens

DECES LE 23/8/00 (J10)DECES LE 23/8/00 (J10)

0

100

200

300

400

500

600

700

800

15/08/00

15/08/00

16/08/00

17/08/00

18/08/00

19/08/00

20/08/00

21/08/00

22/08/00

22/08/00

23/08/00

dates

amm

onié

mie

(µm

ol/l)

ammoniémie

HDF HDF

- métaboliquemétabolique

50

51

UCD adultes : série françaiseUCD adultes : série française

12 patients (9 F et 3 H), âgés de 20 à 58 ans lors du diagnostic

Déficit OTC CPS ASL

n 9 2 1

forme aiguë 7 2 0

forme chronique 2 0 1

52

??

UCD

adultes

1987

1987

19932002

1996

2000

2000

1998

2000

2000

20002002

53

ConclusionsConclusions

• La médecine d’adultes (internistes, neurologues,…) a sa place dans la prise en charge des EIM

• le nombre d’enfants qui survivent et atteignent l’âge adulte augmente

• Les formes cliniques de l’adulte sont mieux connues

• Un effort d’organisation est nécessaire : activité disséminée, sauf pour les maladies lysosomales (CETL), Wilson,….

54

Activité Adulte, CHU de ToursActivité Adulte, CHU de Tours

Hospit (j)Hospit (j) 48 48 3 3 45 45 95 95 Cs (nbre)Cs (nbre) 11 11 19 19 33 33 68 68

Nb

re P

atie

nts

/an

6 8 8

177 5

11

14

0

10

20

30

2001 2002 2003 2004

Nouveaux

Anciens

1313

1919

1313

3131

55

maillot@med.univ-tours.fr

56

RemerciementsRemerciements

• Dr François Labarthe, service de Pédiatrie R, CHU de Tours (tableaux et schémas GSD1)

• Dr Olivier Brenet, service de réanimation, CH de Cholet (observation d ’UCD)